第十批國(guó)家集采于雙十二在上海開(kāi)標(biāo)，涉及62種藥品，平均打折幅度暫未公布。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)，對(duì)比最高有效申報(bào)價(jià)，50多個(gè)產(chǎn)品降幅超過(guò)90%。其中，10億級(jí)抗癌大品種瑞戈非尼片標(biāo)價(jià)差不多降到每片4元-6元之間，較限價(jià)下降90%。

       展望2025年，國(guó)內(nèi)支付預(yù)期非常清晰，邊際改善來(lái)自于商保增量，創(chuàng)新藥企核心成長(zhǎng)邏輯仍然是國(guó)際化。

       排除少數(shù)情況，頭部Biopharma、Biotech主要估值來(lái)自海外，腰部Biotech躍升機(jī)會(huì)來(lái)自海外，尾部Biotech翻盤(pán)機(jī)會(huì)也來(lái)自海外。

       中國(guó)創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展，在各個(gè)主流領(lǐng)域，管線(xiàn)數(shù)量已實(shí)現(xiàn)全球先進(jìn)，這可能是一把雙刃劍，意味著國(guó)際化將繼續(xù)摧枯拉朽，同時(shí)對(duì)海外市場(chǎng)的依存度也越來(lái)越高。

       CXO已提前接受地緣關(guān)系的極限測(cè)試，但創(chuàng)新藥卻一臉茫然，現(xiàn)在還不知道貿(mào)易戰(zhàn)或脫鉤將如何演繹？

創(chuàng)新藥世界工廠(chǎng)

       中國(guó)不僅在CDMO上成為世界工廠(chǎng)，在創(chuàng)新藥供給上也成為世界工廠(chǎng)，目前主要以BD出售海外權(quán)益的方式，為MNC提供管線(xiàn)補(bǔ)給。

       據(jù)Insight，中國(guó)臨床在研管線(xiàn)數(shù)量已占全球約26%，其中，臨床III期占比29%，臨床II期占比16%，臨床I/II期占比27%，臨床I期占比31%。從早期管線(xiàn)數(shù)量看，占比仍有提升趨勢(shì)。

       國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥技術(shù)整體仍處于fast-follow、me-better階段，但局部齊平全球先進(jìn)水平，已有個(gè)別BIC品種上市、部分FIC品種在研，具備充足后勁。

       據(jù)國(guó)泰君安，本土創(chuàng)新藥企的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域包括ADC、雙抗/多抗、細(xì)胞療法，約占全球管線(xiàn)數(shù)量40%，已孵化出一批具備全球競(jìng)爭(zhēng)力的代表性企業(yè)?；蛑委煛⒑怂崴幬镌谌蚓鶠閯?chuàng)新藥新晉獲批的階段，發(fā)展階段相對(duì)較早，國(guó)內(nèi)企業(yè)處于追趕階段，整體占全球管線(xiàn)數(shù)量約20%，其中臨床早期管線(xiàn)占比更高。

       創(chuàng)新藥資源供給全球的能力越來(lái)越強(qiáng)，BD必然大爆發(fā)，在2023年實(shí)現(xiàn)兩個(gè)歷史性拐點(diǎn)，創(chuàng)新藥融資結(jié)構(gòu)BD首付款超過(guò)IPO金額，新藥跨國(guó)交易數(shù)量License-out超過(guò)License-in。

       據(jù)Insight、國(guó)泰君安數(shù)據(jù)，2023年中國(guó)創(chuàng)新藥License out交易總額425美元，同比增長(zhǎng)54%，首付款合計(jì)38億美元，同比增長(zhǎng)153%。2024年1-11月，License out交易總額525億美元，首付款合計(jì)45億美元，均已超過(guò)2023年，創(chuàng)下歷史新高。BD標(biāo)的臨床階段前置，創(chuàng)新藥License out交易中，I期、II期臨床管線(xiàn)的數(shù)量占比從2019年17%升至2024年1-11月46%。原因在于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥早期管線(xiàn)逐漸擺脫fast-follow的標(biāo)簽，凸顯FIC、BIC潛力，在部分領(lǐng)域相比MNC已具有技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

BD重點(diǎn)領(lǐng)域

       在一片繁榮中，要警惕假出海。

       據(jù)申萬(wàn)宏源研究，2017年至今共有超過(guò)450款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥于美國(guó)合計(jì)開(kāi)展647項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括I期臨床試驗(yàn)366項(xiàng)（57%），II期臨床試驗(yàn)206項(xiàng)（32%）和III期臨床試驗(yàn)75項(xiàng)（12%）。

       III期臨床水分較小，中早期臨床有部分已經(jīng)無(wú)疾而終，秘不發(fā)喪。曾幾何時(shí)，中美雙報(bào)、全球臨床成為Biotech市值管理的手段、傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的姿態(tài)。

       但真出海仍然激動(dòng)人心，我們來(lái)看2025年BD趨勢(shì)。

MNC在IO升級(jí)和ADC方面布局

       ADC

       2024年至今，ADC海外License out數(shù)量與2023年基本持平，進(jìn)入一個(gè)平臺(tái)期，預(yù)計(jì)巔峰已過(guò)，2025年將逐步降溫。

       IO升級(jí)+ADC替代PD1+化療是腫瘤領(lǐng)域最重要的主線(xiàn)，但MNC補(bǔ)充ADC管線(xiàn)高峰期已過(guò)，MSD、AZ和BMS均擁有相當(dāng)數(shù)量的PD(L)1+ADC組合。

       2024年ADC主要領(lǐng)域海外先驅(qū)者有所折戟，AZ和吉利德的TROP2 ADC在NSCLC、UC、BC多項(xiàng)適應(yīng)癥上錯(cuò)失OS終點(diǎn)，引發(fā)學(xué)界對(duì)ADC將短期縮瘤效果轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存獲益的質(zhì)疑。

       雙抗

       2024年至今，雙抗/多抗類(lèi)藥物L(fēng)icense out數(shù)量相較2023年翻倍，攀升勢(shì)頭迅猛，預(yù)計(jì)2025年為高峰期，2026年步ADC后塵進(jìn)入平臺(tái)期。

       驅(qū)動(dòng)邏輯仍然是腫瘤領(lǐng)域IO升級(jí)，MNC在IO雙抗/多抗配置上仍未飽和。

       TCE

       TCE雙抗/多抗是IO升級(jí)最熱主線(xiàn)，占2024年雙抗/多抗License-out數(shù)量半數(shù)以上，有必要單列進(jìn)行分析。

       T細(xì)胞銜接器（TCE）接棒ADC，成為2024年BD頂級(jí)風(fēng)口，同潤(rùn)生物和默沙東的合作首付款為7億美金，GSK與恩沐生物的合作首付款為3億美元。

       TCE藥物在血液瘤領(lǐng)域確定性高，有望出現(xiàn)50億美元級(jí)藥物，但開(kāi)發(fā)相對(duì)成熟、擁擠。據(jù)東吳證券，全球已有11款TCE藥物獲批上市，針對(duì)適應(yīng)癥主要為血液瘤，在研針對(duì)血液瘤適應(yīng)癥的國(guó)產(chǎn)TCE雙抗共有1款處于臨床II期，12款處于臨床I/II期，15款處于臨床II期。

       2024年全球TCE交易共19次，按交易項(xiàng)目算共22個(gè)，包括11個(gè)實(shí)體瘤分子、10個(gè)血液瘤分子和1個(gè)自免分子。

       未來(lái)大額BD機(jī)會(huì)主要在實(shí)體瘤和自免領(lǐng)域。TCE雙抗在實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)上技術(shù)難度較高，但已有突破，在研針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的國(guó)產(chǎn)TCE雙抗共有1款處于臨床III期，3款處于臨床II期，5款處于臨床I/II期，主要集中在CLDN18.2和DLL3兩個(gè)實(shí)TAA靶點(diǎn)。海外TCE雙抗治療B細(xì)胞相關(guān)自免疾病取得初步突破，國(guó)內(nèi)上市公司處于臨床階段的針對(duì)SLE適應(yīng)癥的TCE藥物，僅有神州細(xì)胞的SCTB35、億帆醫(yī)藥參股公司天勱源和的A-319。德琪醫(yī)藥、康諾亞、恒瑞醫(yī)藥、和鉑醫(yī)均有臨床前產(chǎn)品在推進(jìn)中。

       CAR-T

       2024年11月ACR年會(huì)，BMS公布CAR-T治療SLE數(shù)據(jù)，雖然SLEDAI沒(méi)有全都降到0，但所有病人治療完都完全停藥，有一例病人還懷孕順利生產(chǎn)。

       CAR-T目前投資方向主要有兩方面，一是通用型CAR-T的對(duì)外大額BD，二是看誰(shuí)家的CAR-T自免適應(yīng)癥率先進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

       GLP-1升級(jí)

       司美格魯肽、替爾泊肽在減重見(jiàn)效上已經(jīng)夠快，更快只會(huì)惡化Ozempic Face現(xiàn)象，提升療效不再是GLP-1升級(jí)的首要方向，重要的是全面獲益，在增肌、增加能量消耗、停藥不反彈的痛點(diǎn)上有所突破。

       小核酸

       BD標(biāo)的向早期管線(xiàn)偏移，說(shuō)明商業(yè)化驗(yàn)證尚不充分的前沿技術(shù)也雨露均沾。

       2024年初，瑞博生物、舶望制藥接連兩起大額BD事件，標(biāo)志著本土小核酸Biotech正式出道。

       小核酸藥物在慢病領(lǐng)域具有碾壓式的長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)，隨著國(guó)內(nèi)Biotech在遞送技術(shù)、化學(xué)修飾技術(shù)、靶點(diǎn)選擇上的逐步突破，這一領(lǐng)域的BD數(shù)量或金額將有較長(zhǎng)爬坡期。

萬(wàn)眾矚目催化劑

       生物科技企業(yè)可按市銷(xiāo)率（PS）進(jìn)行簡(jiǎn)化估值，海外MNC一般不超過(guò)5倍PS，未盈利Biotech成長(zhǎng)性更強(qiáng)，可適度估值溢價(jià)，核心產(chǎn)品未來(lái)銷(xiāo)售峰值3-5倍PS為底部區(qū)間。據(jù)中金醫(yī)藥測(cè)算，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥板塊從2021年上半年的估值過(guò)高，經(jīng)過(guò)一年劇烈調(diào)整，2022年6月前后，大部分公司跌至最核心3-4款產(chǎn)品國(guó)內(nèi)峰值的3倍PS，部分跌至在手現(xiàn)金水平。

       事實(shí)證明，頭部Biopharma、Biotech在這個(gè)時(shí)段正好處于歷史底部區(qū)間。

       現(xiàn)在，如果我們國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售額來(lái)計(jì)算PS估值，大部分Biotech都太飄了，然而整體并沒(méi)有泡沫，正是國(guó)際化預(yù)期構(gòu)成估值的堅(jiān)實(shí)內(nèi)核。

       2025年，國(guó)際化進(jìn)入全面驗(yàn)證期，將有哪些萬(wàn)眾矚目的催化劑？

       百利天恒僅靠早期臨床數(shù)據(jù)即撐起800億市值，在全球制藥史上都實(shí)屬罕見(jiàn)，真正的考驗(yàn)來(lái)了，BMS預(yù)計(jì)2025年讀出BL-B01D1針對(duì)實(shí)體瘤的I期爬坡臨床試驗(yàn)的部分結(jié)果，可能決定著B(niǎo)MS是否啟動(dòng)BL-B01D1的注冊(cè)性臨床。

       百濟(jì)神州選擇的是高舉高打的直接出海方式，據(jù)匯豐前海預(yù)測(cè)，基于全球注冊(cè)性試驗(yàn)情況，公司下一個(gè)血液瘤重磅藥物Sonrotoclax（Bcl-2抑制劑）有望于2025年下半年至2026年提交r/r MCL適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。

       澤璟制藥TCE藥物ZG006為全球首 款CD3×DLL3×DLL3三抗，在治療SCLC的I期臨床中數(shù)據(jù)亮眼，具備BD潛力。

       信達(dá)生物估值沒(méi)有體現(xiàn)出海預(yù)期，任何出海進(jìn)展都是增量。IBI363（PD-1/IL-2雙抗）在sqNSCLC上展現(xiàn)出突破性療效，早期ORR與DCR療效突出，且低劑量的mPFS數(shù)據(jù)也十分優(yōu)異，有望成為二代IO領(lǐng)軍藥物。領(lǐng)先布局TCE藥物，包括CD3/CLDN18.2、CD3/GPRC5D/BCMA、CD3/DLL3，其中IBI389（CD3/CLDN18.2）是全球首 創(chuàng)抗CLDN18.2的T細(xì)胞銜接雙特異性抗體，胃癌和胰腺癌初步顯示積極療效信號(hào)。

       亞盛醫(yī)藥力勝克拉片（APG-2575）有望成為全球第二款上市BCL-2抑制劑，憑借BIC潛力，以及4項(xiàng)全球注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)，商業(yè)化表現(xiàn)有望反超艾伯維的維奈克拉，成為下一個(gè)國(guó)產(chǎn)10億美元分子。公司已向美國(guó)證監(jiān)會(huì)遞交上市申請(qǐng)，進(jìn)階邁向國(guó)際化舞臺(tái)。

       來(lái)凱醫(yī)藥ActRII增肌減脂藥物L(fēng)AE102已由禮來(lái)負(fù)責(zé)在美國(guó)執(zhí)行一項(xiàng)I期臨床研究，如果臨床數(shù)據(jù)讀出符合預(yù)期，將誕生一個(gè)超級(jí)BD。

       科濟(jì)藥業(yè)靶向BCMA的通用型CAR-T CT0590首次人體I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)在2024 ASH年會(huì)上驚艷亮相，初步體現(xiàn)出療效的持久性，而且很可能是公開(kāi)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中首次通用型CAR-T治療血液瘤在療效持久性上與自體CAR-T相當(dāng)，技術(shù)突破意義重大，也是2025年BD大熱門(mén)。

       和黃醫(yī)藥賽沃替尼針對(duì)2線(xiàn)EGFRm+MET驅(qū)動(dòng)的NSCLC的海外II期注冊(cè)臨床達(dá)到預(yù)設(shè)指標(biāo)，顯示出高且具有臨床意義的ORR數(shù)據(jù)，具備BIC潛力，即將在美國(guó)申報(bào)上市。

       雖然面臨地緣風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，但沒(méi)有其他選擇，出海這條路只能一直走下去。