熱量限制（Calorie Restriction，CR），是指在充分保證生物體營(yíng)養(yǎng)成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量。之前的大量研究顯示，熱量限制在線蟲、果蠅和小鼠等多種模式動(dòng)物中能夠有效改善健康狀況并延長(zhǎng)壽命。
更重要的是，還有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，熱量限制可以減緩健康成年人衰老——為期2年的減少25%能量攝入的熱量限制飲食，將健康成年人的衰老速度減緩了2%-3%，這對(duì)應(yīng)著10%-15%的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。
幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直嘗試解開(kāi)為什么長(zhǎng)期熱量限制可以延長(zhǎng)壽命。而現(xiàn)在，廈門大學(xué)林圣彩院士團(tuán)隊(duì)或許找到了答案。
2024年12月18日，林圣彩院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上同期發(fā)表了兩篇研究論文，這兩項(xiàng)研究找到了熱量限制健康益處的模擬物——石膽酸（Lithocholic acid，LCA），證實(shí)了石膽酸能夠延長(zhǎng)線蟲和果蠅的壽命，讓老年小鼠恢復(fù)活力，并進(jìn)一步揭示了石膽酸發(fā)揮抗衰和延壽作用的分子機(jī)制。
之前的研究表明，限制熱量攝入可以延長(zhǎng)多種動(dòng)物的壽命，包括線蟲、果蠅、小鼠以及一些靈長(zhǎng)類動(dòng)物。已知AMPK蛋白可以通過(guò)熱量限制來(lái)激活，并在其有益作用中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
林圣彩團(tuán)隊(duì)決定從熱量限制引起的小鼠體內(nèi)代謝變化出發(fā)，尋找可以激活A(yù)MPK的化合物。林圣彩表示，這是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，因?yàn)樵陴囸I或熱量限制期間，代謝反應(yīng)中產(chǎn)生的大多數(shù)化合物都發(fā)生了巨大變化。團(tuán)隊(duì)采取了一種暴力篩選的方式，從熱量限制小鼠的血清出發(fā)，通過(guò)代謝組學(xué)鑒定并進(jìn)行逐個(gè)排查，對(duì)200多種熱量限制后有所增加的代謝物進(jìn)行逐個(gè)測(cè)試，已確定它們是否能夠激活A(yù)MPK，從中發(fā)現(xiàn)6個(gè)能夠激活A(yù)MPK，而只有石膽酸能夠在與熱量限制后小鼠體內(nèi)相當(dāng)?shù)臐舛认拢? μM濃度）發(fā)揮激活A(yù)MPK的作用。
石膽酸是一種次級(jí)膽汁酸，由腸道中的細(xì)菌產(chǎn)生，有助于對(duì)脂肪的消化。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，喂食石膽酸能夠模擬熱量限制的抗衰和延壽效果，顯著延長(zhǎng)了線蟲和果蠅的壽命，促進(jìn)老年小鼠的肌肉年輕化，從而恢復(fù)其活力。
具體來(lái)說(shuō)，在第一篇論文中，研究團(tuán)隊(duì)使用代謝組學(xué)來(lái)分析熱量限制過(guò)程中出現(xiàn)豐度變化的代謝物，并進(jìn)行后續(xù)的功能驗(yàn)證。結(jié)果顯示，石膽酸（Lithocholic acid，LCA）能夠在小鼠中重現(xiàn)熱量限制的效果，包括激活A(yù)MPK，增強(qiáng)肌肉再生，恢復(fù)握力和跑步能力。此外，石膽酸還激活A(yù)MPK并在秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅中誘導(dǎo)了延長(zhǎng)壽命和健康的作用。由于秀麗隱桿線蟲和黑腹果蠅并不能合成石膽酸，這些結(jié)果表明，這些動(dòng)物能夠傳遞石膽酸的信號(hào)效應(yīng)。而敲除AMPK可消除石膽酸誘導(dǎo)的所有這三種動(dòng)物模型的表型。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，無(wú)需熱量限制，僅給予熱量限制上調(diào)的代謝物膽汁酸，就足以模擬其作用，以AMPK依賴的方式帶來(lái)抗衰、延壽的健康益處。
第一篇論文發(fā)現(xiàn)石膽酸在哺乳動(dòng)物熱量限制時(shí)上調(diào)，并證實(shí)了其通過(guò)激活A(yù)MPK發(fā)揮抗衰、延壽的作用，但石膽酸具體如何激活A(yù)MPK并誘導(dǎo)這些生物學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)制尚不清楚。
在第二篇論文中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膽汁酸通過(guò)去乙?；鰪?qiáng)了sirtuin（SIRT）蛋白家族的的活性，隨后抑制v-ATPase，從而通過(guò)溶酶體葡萄糖感應(yīng)通路激活A(yù)MPK。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，膽汁酸受體TULP3能夠與SIRT相互作用。膽汁酸結(jié)合的TULP3變構(gòu)激活SIRT，然后使v-ATPase的V1E1亞基在氨基酸殘基K52、K99和K191上去乙酰化。V1E1突變體的肌肉特異性表達(dá)模擬了去乙酰化狀態(tài)，強(qiáng)烈激活A(yù)MPK，從而使老年小鼠的肌肉恢復(fù)活力。在線蟲和果蠅中，膽汁酸分別依賴于TULP3的同源物tub-1和ktub來(lái)激活A(yù)MPK，從而延長(zhǎng)其壽命和健康壽命。
總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明了通過(guò)膽汁酸激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路，可以重現(xiàn)熱量限制帶來(lái)的抗衰和延壽的健康益處。
這兩篇 Nature 論文，發(fā)現(xiàn)了能夠模擬熱量限制的健康益處的代謝物——石膽酸，并進(jìn)一步揭示了石膽酸通過(guò)激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路發(fā)揮抗衰延壽作用的機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了熱量限制與延長(zhǎng)壽命之間缺失的一環(huán)，也為抗衰老研究提供了新的靶點(diǎn)。
需要指出的是，目前還沒(méi)有證據(jù)表明服用石膽酸會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生同樣的效果，而且大劑量的石膽酸可能有毒，因此，在后續(xù)驗(yàn)證之前，不要輕易嘗試石膽酸。
Nature 同期還發(fā)表了來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、著名抗衰老研究專家大衛(wèi)·辛克萊（David Sinclair）的評(píng)論文章，文章指出，一種膽汁酸（bile acid）可以解釋熱量限制是如何減緩衰老的，它或許就是低熱量飲食與抗衰老效果之間缺失的一環(huán)。
廈門大學(xué)瞿琦、陳艷、王鈺為第一篇論文的共同第一作者，瞿琦、陳艷、王鈺、王維澈為第二篇論文的共同第一作者，林圣彩院士、張宸崧教授為兩篇論文的共同通訊作者。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08329-5
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08348-2
https://www.nature.com/articles/d41586-024-04062-1
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