在過去的20年里，增強免疫系統(tǒng)的抗癌能力已經(jīng)徹底改變了腫瘤治療格局，目前，抗PD-1和抗PD-L1單抗已成為癌癥一線治療的標準療法。然而，許多實體瘤的緩解率僅為15%-50%，并且具有高進展率和復發(fā)率，這提示了耐藥機制往往會阻礙對腫瘤的成功控制。例如，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）常被腫瘤細胞利用進行免疫逃逸。
生長分化因子15（GDF-15）是TGF-β超家族成員，它在胎盤以及多種實體瘤中高水平表達，是腫瘤用來阻斷免疫系統(tǒng)的重要分子，這與GDF-15在胎兒-母體對胎盤同種異體抗原的耐受過程中所起的生理作用相吻合。此前的研究顯示，GDF-15的高表達，與癌癥患者的慢性惡心以及體重減輕有關，還有研究顯示，孕期嘔吐與胎兒產(chǎn)生的GDF-15有關。
2024年12月11日，西班牙納瓦拉大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours 的研究論文【1】。
這項first-in-human的臨床研究結果顯示，阻斷生長分化因子15（GDF-15）能夠克服實體瘤對于抗PD-1/PD-L1療法的耐藥，誘導了對免疫治療耐藥的非小細胞肺癌和尿路上皮癌部分患者的持久緩解。
腫瘤微環(huán)境中的因素，包括GDF-15等細胞因子在內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，被認為有助于免疫抑制和免疫治療抵抗。
在這項研究中，研究團隊進行了一項1/2a期臨床試驗，將中和性抗GDF-15抗體（visugromab）與抗PD-1抗體（nivolumab）聯(lián)合使用，用于既往正在接受抗PD-1或抗PD-L1治療的復發(fā)性或難治性癌癥患者的晚期或末線治療，旨在探索該聯(lián)合療法的安全性、耐受性和治療活性。
結果顯示，聯(lián)合療法在非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌患者中實現(xiàn)了持久而顯著的療效，這兩種癌癥類型都受到GDF-15介導的免疫抑制的強烈影響。
具體來說，在既往接受過大量治療的癌癥患者中，27例非小細胞肺癌患者中的4例和27例尿路上皮癌患者中的5例表現(xiàn)出部分或完全緩解。研究團隊觀察到腫瘤內(nèi)T細胞浸潤和活化增強，表明GDF-15的免疫抑制作用得到了逆轉(zhuǎn)。此外，聯(lián)合療法的耐受性良好，不良事件可控。
藥效學評估證實，干擾素-γ（IFN-γ）相關信號通路和細胞毒性標志物的表達增加，支持GDF-15阻斷增強免疫應答的機制。
這些發(fā)現(xiàn)提示，靶向GDF-15可能顯著提高現(xiàn)有免疫檢查點抑制劑的療效，為免疫治療耐藥的實體瘤患者帶來了新希望。
最后，研究團隊表示，還需要在這項研究以及未來的研究中進一步驗證這些結果，更全面地了解抑制GDF-15在更廣泛的癌癥中的治療潛力。
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該研究闡述了熱量限制過程中GDF15促進減肥和保持卡路里燃燒的關鍵機制，其中GFRAL-β-腎上腺素能依賴的信號軸，能夠增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無效循環(huán)，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗，為有效減肥挖掘了新的潛力。
2023年12月13日，劍橋大學和南加州大學的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy 的研究論文【3】。
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這項研究表明，部分孕婦對腹中胎兒來源的GDF15的敏感性導致了妊娠期惡心嘔吐（NVP）和妊娠劇吐（HG），而這是由于她們之前自身的GDF15水平較低。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08305-z
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06249-4
3. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06921-9
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