蛋白質能夠將化學反應的速度提高許多個數(shù)量級，將光能轉化為化學能，并以維持生命所需的精準度調節(jié)細胞和生物體內的無數(shù)過程。天然蛋白質由于具有這些強大的功能，長期以來一直是分子工程中具有吸引力的靶點。
蛋白質工程的目標包括從理解分子和細胞功能的機制到將蛋白質用于催化、生物技術的實際應用，以及作為發(fā)現(xiàn)科學和醫(yī)學的精密工具。
而蛋白質設計正在從從根本上和實際上重新思考上述方法。比起對現(xiàn)有蛋白質的工程化，現(xiàn)在已經可以從頭設計和構建具有復雜結構和功能的蛋白質，這些從頭設計的蛋白質與自然界中天然存在的蛋白質一樣強大，但它們是全新的、用戶可編程。
這就是“從頭設計”（de novo design）的概念——如今，基于大型序列和結構數(shù)據集訓練的人工智能（AI）方法，已經可以“書寫”全新的具有新形狀和分子功能的蛋白質，而無需從自然界中已存在的蛋白質開始。
2024年2月，加州大學舊金山分校的 Tanja Kortemme 在 Cell 期刊發(fā)表了題為：De novo protein design—From new structures to programmable functions（蛋白質從頭設計——從新結構到可編程功能）的觀點文章。
該文章討論了基于物理學的建模方法和人工智能（AI）相結合的背景下，蛋白質從頭設計領域的當前狀態(tài)。
新的蛋白質折疊結構和更高級的組裝體可以通過相當高的實驗成功率來設計，一些需要對蛋白質構象進行可調節(jié)控制和精確的形狀互補性以實現(xiàn)分子識別的困難問題也即將得到解決。
一些新興的方法將工程原理（可調性、可控性和模塊化）融入到了蛋白質的從頭設計過程。利用從頭設計蛋白來結構細胞功能，以及反過來從頭構建細胞信號轉導系統(tǒng)，是令人興奮研究前沿。隨著方法的改進，還有越來越多的難題等待我們去解決。
對于蛋白質從頭設計，人們當然會問——如果可以從自然中現(xiàn)有的蛋白質中借用、再利用和重編程，甚至可以從現(xiàn)有蛋白質中獲得新功能，那么為什么要從頭設計和構建一切全新的蛋白質呢？
事實上，進化或重組現(xiàn)有蛋白質成分以實現(xiàn)新功能的方法已經取得了令人難以置信的成功，而從頭設計由于其明顯的局限性而長期落后。設計的蛋白質，即使活性不如天然蛋白質，也需要廣泛的篩選工作來提高活性，而且許多想要的功能似乎遙不可及。
但如果我們可以完全從頭開始設計功能蛋白，而不考慮進化蛋白的特異質特征，那么可能會有幾個明顯的優(yōu)勢。首先是啟用尚未在自然界中看到的功能（對于這些功能，定向進化沒有明顯的現(xiàn)有起點）。其次，從頭設計可以讓我們創(chuàng)造出將工程原理——可調性、可控性和模塊化——從一開始就融入設計過程的蛋白質。
我們可以預先設計出具有以下特性的全新蛋白質：1）可調的，這樣就很容易產生具有精確改變生化參數(shù)的蛋白質；2）可控的，這樣就可以使蛋白質的功能對內外刺激做出反應；3）模塊化的，這樣就可以很容易地將不同的功能集成到復合分子機器和組件中。
AI時代的蛋白質從頭設計
蛋白質設計的概念和方法
分子功能的從頭設計
從頭設計來控制細胞功能
計算從頭設計領域的研究正在邁向一個新起點。目前，人工智能在蛋白質設計方面的應用使得許多雖然相對簡單，但難度較大的設計目標變得更容易實現(xiàn)，也更加成功。具有多種功能的蛋白質折疊結構甚至大型蛋白質組裝體（它們作為疫苗已經具有令人興奮的臨床應用）都可以通過高精度的結構工程來設計。越來越有可能通過基因工程的方式設計出全新蛋白質，使其能夠緊密地與目標蛋白質上用戶指定的表面結合。這些全新的結合蛋白的應用范圍從基礎細胞生物學探針到候選治療藥物。
長期以來的目標，例如設計能夠感知新小分子信號的蛋白質、設計涉及構象變化和變構作用的高級功能以及工程超靈敏開關等新興行為，仍然面臨重大挑戰(zhàn)，但已經觸手可及。在將設計系統(tǒng)與生物學進行結合方面也取得了進展，例如控制細胞組裝過程的幾何形狀、位置和時間。
前方有許多令人興奮的挑戰(zhàn)等待著我們。目前的研究前沿包括對蛋白質行為的預測，而不僅僅是其結構：例如，結合親和力、構象動力學等定量參數(shù)，以及最終的細胞功能。深度學習領域的進步需要足夠大規(guī)模的有價值數(shù)據，以實現(xiàn)這些行為的準確設計。
高級蛋白質功能通常是以蛋白質復合體的形式，將輸入信號與多種功能輸出耦合在一起；因此，預測性設計應該能夠整合多個目標。從數(shù)據中提取原則對于使所需的蛋白質特性真正可工程化至關重要。新的機遇在于從頭開始構建復雜功能，從頭設計蛋白質可以根據可調性、可控性和模塊化的工程原理預先設計。具有可調性和可控性的新型組件家族可以重新組合以產生各種不同的行為。將這些全新的系統(tǒng)與生物過程進行接口，既能使我們解構細胞功能，又能對其進行控制。蛋白質從頭設計領域正迅速發(fā)展，為科學家和工程師提供了一個激動人心的環(huán)境，以解決許多尚未解決的挑戰(zhàn)。
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01402-2
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