總會(huì)聽到有投資者說在A股科創(chuàng)板找不到創(chuàng)新含量高、潛力大、彈性大的Biotech公司。

       恰恰有這么一家Biotech，看似創(chuàng)新含量不那么驚艷，但是其通過穩(wěn)健扎實(shí)的立項(xiàng)、臨床執(zhí)行將自家數(shù)個(gè)管線推進(jìn)到國(guó)內(nèi)前三的局面，同時(shí)通過穩(wěn)定輸出BD來證明自身的技術(shù)水平，且后續(xù)有在研的管線讀出驚艷的數(shù)據(jù)證明了自身的研發(fā)實(shí)力，有望實(shí)現(xiàn)短、中、長(zhǎng)的體系催化（不僅確保未來短期有現(xiàn)金回流，而且保持了中長(zhǎng)期的彈性催化和遠(yuǎn)期大概率的BD可能性）。

       這家Biotech便是益方生物，本文將對(duì)其體內(nèi)的管線進(jìn)行全面的介紹和分析。之前，我們?cè)凇断乱粋€(gè)國(guó)產(chǎn)小分子的超級(jí)大單》、《國(guó)產(chǎn)BIC橫空出世》詳細(xì)講述了益方生物潛在BIC的TYK2抑制劑的蘊(yùn)含的巨大潛力與價(jià)值，這次將其他管線也一并呈現(xiàn)在大家眼前。

       首戰(zhàn)成名的BD，第三代EGFR抑制劑

       益方生物首次聞名，是在未上市之時(shí)的2018年，向貝達(dá)藥業(yè)BD三代EGFR-TKI貝福替尼（D-0316）的中國(guó)大陸權(quán)益，一家biotech新銳向一家在EGFR TKI深耕多年的老牌創(chuàng)新藥企BD當(dāng)時(shí)新一代炙手可熱的靶點(diǎn)相關(guān)管線，是益方生物自身非常好的證明。

       奧希替尼在國(guó)內(nèi)的獲批時(shí)間為2017年，獲批用于EGFR TKI耐藥的后線治療，此前已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)商業(yè)化得到了很好的驗(yàn)證：奧希替尼2015年獲批（2015年銷售額僅為0.19億美元），而2016年的銷售額就迅速爬坡到了4.23億美元。而BD對(duì)手方貝達(dá)藥業(yè)方面，其第一代國(guó)產(chǎn)EGFR TKI吉非替尼在2016年已經(jīng)突破了10億元，但已經(jīng)隱約嗅到了危機(jī)感。該BD大致是在這樣的背景下發(fā)生的。2018年12月，該項(xiàng)BD達(dá)成：授予貝達(dá)藥業(yè)在中國(guó)大陸對(duì)D-0316開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，益方生物獲得首付款及后續(xù)研發(fā)里程碑付款2.3億元，并且獲得后續(xù)的銷售里程碑商業(yè)化銷售分成。這筆交易總額今天看來并不算多，兩個(gè)原因，其一是權(quán)益只包括中國(guó)大陸；其二是當(dāng)時(shí)時(shí)代不比現(xiàn)在，以今天的視角去看，當(dāng)時(shí)的BD會(huì)把大部分誘人的cash flow都放在后續(xù)商業(yè)化分成上；典型是傳奇生物和強(qiáng)生的BD：海外五五開，大陸三七開。

       不過后視鏡來看，這筆授權(quán)回到當(dāng)前來看不僅讓益方避開了國(guó)內(nèi)EGFR的內(nèi)卷，同時(shí)交給貝達(dá)藥業(yè)商業(yè)化還能把貝福替尼的價(jià)值最大化。

       結(jié)構(gòu)對(duì)比方面如圖所示，D-0316的結(jié)構(gòu)修飾繞過奧希替尼的方式是在吲哚N原子的甲基方面進(jìn)行修飾：連接一個(gè)三氟甲基。

（圖源：白沙君）

       貝福替尼一線治療的III期臨床試驗(yàn)詳見文獻(xiàn)《Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancera multicentre,open-label, randomised phase 3 study》，對(duì)照組為貝達(dá)的發(fā)家單品?？颂婺?，篇幅所限，這里對(duì)臨床結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)述。

       根據(jù)III期臨床結(jié)果，一線治療方面，貝福替尼和?？颂婺岬腎RC評(píng)估的中位PFS分別為22.1個(gè)月和13.8個(gè)月，HR達(dá)到了0.49，在基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，HR達(dá)到了0.48。

       該藥的一線和二線治療NSCLC都在2023年被批準(zhǔn)。2023年上半年，益方生物2024年上半年的營(yíng)收為1487萬元，大概能夠很大程度代表貝福替尼初期的放量情況，當(dāng)然，其中還受到其它BD里程碑金額的干擾，具體的營(yíng)收情況還是等年報(bào)更為詳細(xì)的披露。

       不過根據(jù)益方生物招股書，和貝達(dá)藥業(yè)的本次deal，關(guān)于研發(fā)的里程碑付款還有1.8億尚未達(dá)到，關(guān)于銷售的里程碑付款還有2.5億未達(dá)到；這是銷售百分比之外將來的BD潛在收入，也是該管線對(duì)益方價(jià)值的重要組成部分。國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)保守估計(jì)貝福替尼的銷售峰值有望達(dá)到10-15億，結(jié)合益方生物15%的銷售分成對(duì)應(yīng)1.5-2.25億利潤(rùn)，這將成為益方生物未來持續(xù)不斷的現(xiàn)金流收入。

       D-1553——出海是未來

       D-1553（格索雷塞）是益方生物的另一起前瞻性和重磅的BD。是2023年8月和正大天晴關(guān)于一款KRAS G12C靶點(diǎn)抑制劑的deal，BD金額方面，正大天晴將向公司支付最高不超過人民幣5.5 億元的首付款及里程碑款；并按年凈銷售額向公司分層支付特許權(quán)使用費(fèi)。

       在這其中，首付款及研發(fā)里程碑款最高不超過人民幣2.6億元，在達(dá)到協(xié)議約定的銷售里程碑事件后，正大天晴將向公司支付最高不超過人民幣2.9 億元的銷售里程碑款項(xiàng)。

       同年，益方生物2023年下半年?duì)I收達(dá)到了1.08億元。

       KRAS G12C是近年來比較火熱的基因突變靶點(diǎn)，它目前確定性最強(qiáng)的適應(yīng)癥是NSCLC。但這個(gè)靶點(diǎn)突變本身總體市場(chǎng)并不算大，并且國(guó)內(nèi)和國(guó)外市場(chǎng)有重大差異，從這里可以窺探益方生物的BD目的。

       這個(gè)靶點(diǎn)首 款獲批藥物為安進(jìn)的Sotorasib（AMG-510），2021年獲得FDA批準(zhǔn)上市，獲批二線及以上治療相關(guān)基因突變的NSCLC患者。該藥目前遇到的放量瓶頸很嚴(yán)重，2022年其銷售額為2.85億美元，2023年降至2.80億美元。這里面與該基因在NSCLC中占比較少是有關(guān)系的：根據(jù)文獻(xiàn)，NSCLC患者而言，KRAS G12C流行病學(xué)測(cè)算的突變率有不同結(jié)果，可以認(rèn)為在9%-11%之間。

（圖源：KRAS G12C in advanced NSCLC: Prevalence, co-mutations, and testing）

       然而這是美國(guó)，這個(gè)占比相對(duì)中國(guó)而言算很高了。中國(guó)這邊，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，NSCLC患者的KRAS G12C突變率在2.8%-3.6%之間。從這個(gè)角度而言，該藥對(duì)于國(guó)內(nèi)而言，市場(chǎng)相對(duì)來說并不算大，自身花費(fèi)太多精力去做商業(yè)化，對(duì)于biotech而言或許并不是明智的選擇。把它大陸的權(quán)益打包賣給一個(gè)更大的藥企去做后期的商業(yè)化推廣，這個(gè)選擇無疑是明智且正確的。

       這個(gè)靶點(diǎn)的藥物，除了國(guó)內(nèi)交給大藥企去商業(yè)化推廣之外，出海才是正確的出路。而對(duì)于益方生物目前的情況，自主出海顯然不太現(xiàn)實(shí)，最 好的結(jié)果是在FDA那里拿到優(yōu)先審評(píng)甚至孤兒藥的資格，然后被大藥企看中，BD。

       這一方面，加科思的同靶點(diǎn)格來雷塞已經(jīng)獲得了FDA的孤兒藥認(rèn)定。

       而益方生物的D-1553也在加速海外的臨床推進(jìn)。

       NSCLC方面，它搭上了K藥的快車，與默沙東合作推進(jìn)國(guó)際多中心臨床，這大概與創(chuàng)始人在默沙東的工作經(jīng)歷（擔(dān)任主任科學(xué)家）有關(guān)。另一方面，其聯(lián)用西妥昔單抗推進(jìn)結(jié)直腸癌的多中心臨床，該研究結(jié)果登上了2023年的ESMO：ORR達(dá)到了45%，mPFS達(dá)到了7.6個(gè)月。

       另一方面，該藥的另一重想象力在于癌王胰腺癌的攻克上，加科思同靶點(diǎn)藥物的FDA孤兒藥認(rèn)定適應(yīng)癥就是胰腺癌，而D-1553也在后線治療胰腺癌適應(yīng)癥上獲得了國(guó)內(nèi)的突破性藥物程序資格。

       該藥在益方生物手中，未來最值得關(guān)注的看點(diǎn)向海外的BD，目前同靶點(diǎn)藥物還沒有發(fā)生中國(guó)與海外的BD。勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞已經(jīng)把全球權(quán)益BD給了信達(dá)，算是退出賽道，目前的懸念就在加科思和益方生物之間，誰會(huì)發(fā)生這個(gè)靶點(diǎn)的海外BD了。

       底線思維，僅在國(guó)內(nèi)有著正大天晴強(qiáng)商業(yè)化能力，D-1553未來也能夠獲得不錯(cuò)的現(xiàn)金流收益。方正證券測(cè)算，2030年D-1553以15%的市占率達(dá)到銷售額11.58億，結(jié)合與正大天晴合作的潛在里程碑，以及假設(shè)15-20%的銷售分成，亦能獲得每年穩(wěn)定的利潤(rùn)分成。

       其它在研潛力管線

       益方生物除了有兩款商業(yè)化階段創(chuàng)新藥作為營(yíng)收基石現(xiàn)金流之外，數(shù)條在研管線潛在空間價(jià)值巨大。

       D-0502是新一代雌激素受體降解劑（SERD），算是刺激素受體陽性（ER＋）乳腺癌的經(jīng)典療法。該靶點(diǎn)的經(jīng)典藥物是阿斯利康的氟維司群，上市時(shí)間也很早：FDA在2002年批準(zhǔn)其上市。該藥2018年的銷售額突破了10億美元。該藥確切來說是競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，而不是降解劑。

       近年來，MNC都在競(jìng)相布局更新技術(shù)，布局降解雌激素受體降解劑，例如衛(wèi)材制藥的艾拉司群——2023年FDA獲批上市，也是20年來批準(zhǔn)的第二款SERD靶點(diǎn)藥物。此外，阿斯利康也在開發(fā)同靶點(diǎn)降解劑——AZD9533。

       而D-0502是國(guó)內(nèi)第一款進(jìn)入III期臨床的同靶點(diǎn)藥物。并且從一家Biotech和該管線的進(jìn)度衡量而言，該管線大概率會(huì)成為益方生物第一款進(jìn)行自主商業(yè)化的管線，其上市商業(yè)化預(yù)估要到2026-2027年。

       國(guó)外方面，首先是與輝瑞的合作，搭上CDK4/6抑制劑哌柏西利放量的便車。D-0502在此基礎(chǔ)上進(jìn)行國(guó)際多中心臨床的推進(jìn)——輝瑞提供提供CDK4/6抑制劑哌柏西利，以供益方生物進(jìn)行D-0502和哌柏西利的聯(lián)合用藥試驗(yàn)。

       D-0120是治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的藥物，靶向URAT1。痛風(fēng)的市場(chǎng)自不必說：根據(jù)Frost&Sulivan預(yù)測(cè)，2030年全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)將達(dá)到14.2億人，中國(guó)的高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)將達(dá)到2.4億人。恒瑞的SHR4640在國(guó)內(nèi)極其領(lǐng)先，在2024歐洲風(fēng)濕病學(xué)大會(huì)(EULAR年會(huì))上，恒瑞披露了相關(guān)的II期數(shù)據(jù)（雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)），目前該藥處于三期臨床階段。

       國(guó)外方面，同樣值得關(guān)注BD的機(jī)會(huì)。D-0120的初期臨床，美國(guó)也在同步推進(jìn)，這肯定是有意為之。當(dāng)然，阿斯利康此前的license out方面，司諾雷達(dá)的銷售并不算成功，因此美國(guó)權(quán)益引進(jìn)方Ironwood后來終止了交易。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)倒是有中成藥企業(yè)重視該靶點(diǎn)：一品紅藥業(yè)license in了相關(guān)管線AR882，今年啟動(dòng)了相關(guān)的臨床II/III期試驗(yàn)。

       關(guān)于URAT1這個(gè)靶點(diǎn)，過去URAT1抑制劑實(shí)際已經(jīng)得到了苯溴馬隆、雷西納德等藥物的療效驗(yàn)證，但真正重頭戲在于安全性層面。從D-0120國(guó)內(nèi)IIa期臨床看到，其治療用量不僅劑量極大低于雷西納德的上市劑量，在4mg的劑量下即可達(dá)到200mg雷西納德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出現(xiàn)肝毒性），而且在每日給藥4mg劑量下患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率達(dá)80%。（當(dāng)初AZ對(duì)雷西納德寄予厚望，認(rèn)為其能夠超過10億美元銷售額，后因雷西納德展現(xiàn)腎毒性而落下帷幕）可以說D-0120的成藥有一定難度，需要通過大三期驗(yàn)證，但一旦成藥，市場(chǎng)非常廣闊。

       還有一開頭提到的TYK2抑制劑D-2570，前面已經(jīng)分析過了，其未來巨大潛力也毋庸贅婿，近日BMS的TYK2抑制劑Sotyktu銀屑病關(guān)節(jié)炎2項(xiàng)III期大獲成功，也進(jìn)一步為其加速放量和賽道升溫加了一把火。

       結(jié)語：益方生物現(xiàn)有的市值，僅僅計(jì)價(jià)了公司商業(yè)化階段成熟管線的價(jià)值，而并未將公司在研潛力管線的價(jià)值反饋在內(nèi)，未計(jì)價(jià)的包括D-2570、D-0502和D-0120等，隨著公司這些潛力管線兌現(xiàn)BD或者進(jìn)一步公布臨床數(shù)據(jù)，屆時(shí)公司的市值或?qū)?huì)有一個(gè)極大的飛躍，我們不妨拭目以待。