近日，海創(chuàng)藥業(yè)宣布，公司在研口服PROTAC藥物HP518片完成中國Ⅱ期臨床試驗(yàn)首例受試者入組。HP518是公司自主研發(fā)的新一代雄激素受體（AR）PROTAC藥物，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。該研究是一項評估口服HP518片在中國mCRPC患者中的安全性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性的開放、多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

       海創(chuàng)藥業(yè)在PROTAC 領(lǐng)域具有豐富的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，研發(fā)團(tuán)隊在2016 年就開始了靶向蛋白降解領(lǐng)域的探索，是中國最早開展PROTAC 領(lǐng)域研究的團(tuán)隊之一。代表藥物氘恩扎魯胺（德恩魯胺）已于2024年上半年完成藥理毒理、臨床、統(tǒng)計、臨床藥理及合規(guī)部門的審評工作，若產(chǎn)品獲批，將是首 款獲批上市治療阿比特龍/化療后的mCRPC的國產(chǎn)創(chuàng)新藥物。

       公司簡介

       海創(chuàng)藥業(yè)成立于2013 年，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動，采取全球同步開發(fā)策略，致力打造成“研產(chǎn)銷一體化”的國際一流創(chuàng)新藥物企業(yè)。公司構(gòu)建了PROTAC 靶向蛋白降解技術(shù)平臺、氘代藥物研發(fā)平臺、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)平臺，重視研發(fā)投入和人才培養(yǎng)，全力開發(fā)具有重大臨床需求及具有全球權(quán)益的創(chuàng)新藥物。

       公司核心技術(shù)團(tuán)隊對癌癥和代謝性疾病等多個重大疾病的機(jī)理具有深入研究和理解，在藥物靶點(diǎn)的選擇與驗(yàn)證、化合物設(shè)計、生物模型設(shè)計、臨床前研究、臨床方案設(shè)計及臨床研究等方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)敏感性，為產(chǎn)品管線的順利研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

       平臺介紹

       1、氘代藥物研發(fā)平臺：公司氘代藥物研發(fā)平臺具備覆蓋氘代藥物發(fā)現(xiàn)、氘代位點(diǎn)選擇、氘代藥物設(shè)計、優(yōu)化與工藝研究等全部氘代藥物開發(fā)環(huán)節(jié)的全鏈能力，在氘代藥物立項、篩選及臨床路徑開發(fā)上具備豐富的經(jīng)驗(yàn)及國際競爭優(yōu)勢?；诖思夹g(shù)平臺，公司已布局擁有HC-1119、HP530S 等多項重大創(chuàng)新藥物。

       2、靶向蛋白降解技術(shù)平臺：公司已合成多個目標(biāo)蛋白配體，數(shù)百個linker，建立了以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、蛋白免疫印跡試驗(yàn)等技術(shù)快速評估化合物蛋白降解活性的能力；研發(fā)人員建立了高效的藥物優(yōu)化體系，并對PROTAC化合物的制劑進(jìn)行了多方面的探索。

       3、靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺：在新藥研發(fā)過程中，“選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)”是最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一。公司研發(fā)團(tuán)隊由包括生物學(xué)、藥物化學(xué)、藥代動力學(xué)、藥理學(xué)研究和臨床等各方面的專家組成，由其建立的 “靶向藥物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證平臺”，為新藥靶點(diǎn)的識別與驗(yàn)證、產(chǎn)品管線的順利研發(fā)奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。

       4、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)平臺：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)平臺包括適應(yīng)癥開發(fā)、藥物聯(lián)合用藥研究、生物標(biāo)志物開發(fā)等核心技術(shù)，基于以上幾項核心技術(shù)，公司已布局多項在研產(chǎn)品，包括不限于 HP518、 HP560、 HP515、 HP568 等產(chǎn)品，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)平臺對產(chǎn)品適應(yīng)癥的開發(fā)與拓展起到重要作用。

       管線布局

       據(jù)不完全統(tǒng)計，公司擁有9項在研產(chǎn)品。

       1、德恩魯胺（HC-1119）

       HC-1119是公司自主研發(fā)的第二代AR抑制劑，能夠競爭性抑制雄激素與AR結(jié)合，阻斷AR信號通路的傳遞，抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡。此前臨床及臨床前結(jié)果顯示，與已上市同類藥物相比，HC-1119具有有效性高、安全性好、病人依從性更強(qiáng)的潛力。

       2023年11月，HC-1119的新藥上市申請（NDA）已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，用于經(jīng)醋酸阿比特龍或多西他賽治療失敗，不可耐受或不適合多西他賽治療的mCRPC患者。III期臨床試驗(yàn)顯示，HC-1119軟膠囊整體安全性良好，經(jīng)其治療后的影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）達(dá)到預(yù)期并且具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，可以顯著降低轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險；總生存時間（OS）已觀察到臨床獲益趨勢并可以降低患者死亡風(fēng)險。

       2、HP501

       HP501是尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）的抑制劑，通過抑制URAT1的活性，減少尿酸鹽的重吸收，從而促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平。臨床前毒理研究中選擇了類人的靈長類動物作為安全性評價模型；通過制劑開發(fā)進(jìn)一步降低了潛在的毒副作用。

       多項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，HP501 單藥在治療高尿酸血癥 /痛風(fēng)方面具有良好的有效性、安全性和耐受性。HP501用于治療痛風(fēng)相關(guān)的高尿酸血癥的臨床Ⅱ期試驗(yàn)于2023年12月獲美國FDA批準(zhǔn)；HP501中國聯(lián)合用藥(聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他)的IND申請，已于2024年4月獲中國NMPA批準(zhǔn)。

       3、HP518

       HP518是一款針對新型內(nèi)分泌治療（NHA）失敗的晚期前列腺癌的AR PROTAC分子，能降解野生型AR蛋白及突變型AR蛋白，抑制腫瘤細(xì)胞生長，從而達(dá)到治療前列腺癌的目的。

       該藥物同適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)申請已于2023年1月獲美國FDA批準(zhǔn)，在中國Ⅰ期耐受性研究已完成，中國Ⅱ期臨床試驗(yàn)首例受試者已入組，Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。臨床數(shù)據(jù)顯示，HP518擁有良好的安全性和耐受性，在mCRPC患者中表現(xiàn)出有效性信號。

       此外，HP518用于AR陽性三陰乳腺癌獲美國FDA授予快速通道認(rèn)定。

       4、HP560

       HP560是一種口服靶向BET家族蛋白的小分子抗腫瘤藥物，主要用于治療骨髓纖維化（MF）。該藥物與乙?；M蛋白競爭性結(jié)合BET家族蛋白的溴結(jié)構(gòu)域口袋，通過阻斷BET家族蛋白和染色質(zhì)結(jié)合影響下游基因表達(dá)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和治療骨髓纖維化的目的。

       臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，HP560具有良好的療效和安全性，其用于MF的中國臨床試驗(yàn)申請于2024年7月獲NMPA批準(zhǔn)。

       5、HP515

       HP515是一種口服高選擇性甲狀腺激素受體β亞型（THR-β）激動劑，擬用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。該藥物能直接作用于THR-β激活下游基因轉(zhuǎn)錄，通過增強(qiáng)肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝活性、提高肝臟脂肪代謝、降低脂毒性達(dá)到對代謝性脂肪性肝炎的改善效果。

       臨床前研究結(jié)果顯示，HP515肝臟分布高，安全性好，并在消退NASH和改善肝纖維化方面具有顯著效果。

       關(guān)于PROTAC

       蛋白降解劑同時兼具傳統(tǒng)小分子抑制劑和大分子藥物的優(yōu)勢。與小分子抑制劑相比，蛋白降解可以用來靶向不可成藥蛋白并破壞腳手架蛋白的功能，與抗體和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）相比，蛋白質(zhì)降解劑具備可以開發(fā)口服制劑，靶向細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的優(yōu)勢，與小核酸藥物相比，蛋白質(zhì)降解劑組織滲透性，與基因編輯藥物相比，蛋白降解劑沒有引發(fā)基因組改變的風(fēng)險。

       目前，該領(lǐng)域進(jìn)度較快的技術(shù)路線為PROTAC和分子膠，其中PROTAC 更有希望成為下一個具備通用性的藥物研發(fā)技術(shù)平臺，而分子膠在藥代動力學(xué)方面更有優(yōu)勢。PROTAC是一種高度模塊化的藥物范式，作為一種雙功能分子，該藥物由一個可以與目標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的配體和另一個可以招募E3 泛素連接酶的配體借助合適的連接子（linker）連接在一起。PROTAC 進(jìn)入細(xì)胞后可以誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白和E3 連接酶在空間上互相靠近，從而導(dǎo)致目標(biāo)蛋白被多聚泛素化修飾，隨后被運(yùn)送至蛋白酶體降解。

       自2019 年起，蛋白降解領(lǐng)域每年都會達(dá)成多項交易；2019 年，靶向蛋白降解領(lǐng)域的明星企業(yè)Arvinas 旗下兩款在研PROTAC ARV-471(靶向雌激素受體ER)、ARV-110（靶向雄激素受體AR）先后啟動臨床實(shí)驗(yàn)，引發(fā)了MNC 對靶向蛋白降解領(lǐng)域的關(guān)注，輝瑞、羅氏、默克、默沙東、BMS 、諾華等大型MNC 先后進(jìn)行相應(yīng)布局。

2019年以來靶向蛋白降解領(lǐng)域的交易情況

       此前，PROTAC的研發(fā)主要圍繞腫瘤進(jìn)行布局，靶點(diǎn)呈現(xiàn)多樣化趨勢；已進(jìn)入臨床階段的PROTAC在靶點(diǎn)選擇上以相對成熟的腫瘤靶點(diǎn)為主，相關(guān)企業(yè)在ER（雌激素受體）和AR（雄激素受體）兩個靶點(diǎn)上的布局相對集中。隨著PROTAC 的臨床療效逐漸獲得驗(yàn)證，不斷有新的玩家進(jìn)入該領(lǐng)域，PROTAC 的靶點(diǎn)也隨之不斷拓展，包括BTK（布魯頓酪氨酸激酶）、BRD4/9（溴結(jié)構(gòu)域蛋白4/9）、IRAK4（白細(xì)胞介素-1 受體相關(guān)激酶4）等，適應(yīng)癥也呈現(xiàn)出以腫瘤為核心，向自免領(lǐng)域拓展的趨勢。

       參考資料

       1、公司官網(wǎng)

       2、德邦證券、國金證券