近日，Galectin Therapeutics公司的Galectin-3抑制劑Belapectin的18周III期臨床失敗。
Belapectin是Galectin Therapeutics的核心管線，此次失敗的適應(yīng)癥為MASH 引起的肝硬化門脈高壓，目前該公司除了此次失敗的MASH適應(yīng)癥，還有一項(xiàng)與K藥聯(lián)合使用治療癌癥的II期臨床。
目前公司唯一的希望寄托于36周的臨床數(shù)據(jù)，不過目前看下來投資者顯然并不買賬，公司股價(jià)已經(jīng)跌至1美元。
與之處境相似的則是另外丹麥公司Galecto Biotech，同樣是Galectin-3抑制劑，Galecto此前的核心管線GB0139也在特發(fā)性肺纖維化（IPF）這一適應(yīng)癥上失敗。
Galectin-3抑制劑的前路看上去相當(dāng)暗淡。
廣泛表達(dá)的靶點(diǎn)，不均一的靶向
半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是一種比較特殊的β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，它與其他半乳糖凝集素的不同之處在于其單體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包含一個(gè)C端CRD（碳水化合物識(shí)別域）、一個(gè)中間脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸重復(fù)域和一個(gè)短的N端域。由于半乳糖凝集素可以二價(jià)或多價(jià)方式結(jié)合，因此其可例如交聯(lián)細(xì)胞表面糖結(jié)合物以觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)事件，這使得其作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，它能夠與細(xì)胞膜、細(xì)胞外基質(zhì)、生物液體和細(xì)胞內(nèi)的大量蛋白質(zhì)相互作用，參與了大量的生物學(xué)和病理學(xué)事件。
圖：Galectin-3的結(jié)構(gòu)和主要功能 來源：DOI: 10.1016/j.tips.2023.06.001Galectin-3
廣泛分布在心、腎、肝、肺及腸道等組織器官中。它直接參與多種炎癥、纖維化和惡性疾病相關(guān)過程。（如下圖所示）
不過，這里同時(shí)也引來了一個(gè)問題：Galectin-3到底是疾病過程的次要參與者還是致病因素？換句話說，Galectin-3抑制劑能直接用于治療這些疾病嗎？
雖然Galecto Biotech和Galectin Therapeutics的失敗為這一領(lǐng)域籠罩了一層陰霾，但是他們的開發(fā)方向仍然值得借鑒。目前的主要開發(fā)方向是專門針對(duì)高度保守的CRD。
Galectin-3的CRD成為靶向策略核心
Gal-3的CRD在生理上適合與天然多糖配體結(jié)合。這個(gè)CRD位于蛋白質(zhì)表面，暴露于溶劑中，并含有高度極性的氨基酸。天然配體如二糖乳糖和N-乙酰乳糖胺通過它們羥基基團(tuán)、Gal-3的極性氨基酸和水分子之間廣泛的氫鍵網(wǎng)絡(luò)以及相對(duì)較弱的范德華相互作用進(jìn)行結(jié)合，因此具有較低的結(jié)合親和力。
合成抑制劑最成功的嘗試是基于用芳香取代基修飾半乳糖，以便與少數(shù)氨基酸形成新的強(qiáng)相互作用。
對(duì)于這些天然配體而言，含有對(duì)這些位點(diǎn)具有廣泛相互作用的取代基的化合物有望實(shí)現(xiàn)更高的選擇性。
在Gal-3核心結(jié)合位點(diǎn)中，幾乎所有的強(qiáng)效糖基配體都靶向兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基——Arg144和Arg186。Arg144是Gal-3的獨(dú)特特征，因?yàn)榇蠖鄶?shù)其他凝集素在其位置有不同的殘基，而Arg186在凝集素中是保守的。
在Galecto此前的管線GB0139——一種二糖Gal-3抑制劑中，裝飾兩個(gè)半乳糖單元的芳香取代基與這些精氨酸形成強(qiáng)烈的π-堆積相互作用。后續(xù)開發(fā)的GB1211則與GB0139不同，這種合成單糖抑制劑只含有一個(gè)半乳糖單元，并且只涉及Arg144的π-堆積相互作用，雖然這種抑制劑只與Arg144形成π-堆積相互作用，但它通過另一種方式（糖苷異頭體取代基與蛋白質(zhì)骨架形成了額外的有效相互作用）增強(qiáng)了與Gal-3蛋白的結(jié)合力。（如下圖所示）
其實(shí)GB0139除了IPF以外，早先也開發(fā)過新冠適應(yīng)癥，但顯然因?yàn)楸娝苤脑蚍艞壛恕?/p>
而這次失敗的Belapectin（GR-MD-02）是一種來源于蘋果果膠的復(fù)合藥物糖聚合物，主要作用是抑制Galectin-3蛋白，不過也能顯著結(jié)合結(jié)合Gal-1。
實(shí)際上從早先的II期臨床視角來看，用Belapectin治療MASH本身肯定是失敗的。
早先的數(shù)據(jù)顯示，Belapectin在一項(xiàng)針對(duì)NASH、肝硬化和門靜脈高壓患者的II期試驗(yàn)中，GR-MD-02在肝靜脈壓力或肝纖維化參數(shù)上并未顯示出顯著療效。
在這種絕境的情況下，Galectin專門找了無食管靜脈曲張亞組進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)接受低劑量GR-MD-02治療的患者門靜脈壓力降低，靜脈曲張發(fā)展減少，才找到了MASH引起的肝硬化門脈高壓這一適應(yīng)癥?，F(xiàn)在18周數(shù)據(jù)未達(dá)終點(diǎn)，被寄予希望的36周數(shù)據(jù)能否挽救公司就尚未可知了。
總結(jié)
迄今為止發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)Galectin-3抑制劑都存在缺乏效力或選擇性的問題，同時(shí)有些Galectin-3還顯著結(jié)合Gal-1。Galectin-3的廣泛分布問題也是一個(gè)挑戰(zhàn)。胞內(nèi)Gal-3通常更多地與凋亡或存活途徑相關(guān)。
或許在癌癥適應(yīng)癥上可能更加適合那些帶有細(xì)胞穿透性的Galectin-3抑制劑，而胞外Galectin-3抑制劑更加適合炎癥和纖維化疾病。
然而，這種胞外和胞內(nèi)的區(qū)別沒有想象中那么分得開，比如說GR-MD-02既在癌癥中展開適應(yīng)癥，又在MASH相關(guān)疾病中開展適應(yīng)癥。
或許未來的靶向策略方向又會(huì)換到挑戰(zhàn)N端尾巴，或者是采用抗體去靶向CRD。適應(yīng)癥戰(zhàn)略或許如上海中醫(yī)藥大學(xué)專利申請(qǐng)專利CN114272382中，去治療冠心病等心血管疾病。
參考來源：
1、Bouffette S, Botez I, De Ceuninck F. Targeting galectin-3 in inflammatory and fibrotic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2023 Aug;44(8):519-531. doi: 10.1016/j.tips.2023.06.001. Epub 2023 Jun 28.
2、https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=CN357980571&_cid=JP1-M50GNE-29245-1
3、https://galectintherapeutics.com/pipeline-overview/
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