二氫楊梅素是顯齒蛇葡萄中最主要的黃酮類成分（結構式如下圖所示，來源文獻[3]），具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗癌、抗菌、抗疲勞、抗焦慮、降糖、保肝護肝、心臟保護、緩解阿爾茨海默病和緩解哮喘等作用，其安全性良好，大鼠與小鼠的急性口服毒性試驗、長期毒性試驗和基因毒性試驗結果均為陰性。二氫楊梅素可制成片劑及膠囊用于解酒護肝；可作天然抗氧化劑以延緩衰老及保存食品；可作動物飼料的添加劑以增加肉質和縮短生長周期。二氫楊梅素的穩(wěn)定性明顯弱于其他黃酮類化合物，因為其具有6個羥基，特別是B環(huán)的羥基容易氧化，pH≥9、高溫及光照均可加速其氧化，此外，腸黏膜通透性較低、體內半衰期短、藥理活性不高及易變色等問題也限制了其開發(fā)利用。
二氫楊梅素化學結構
近年來，為了克服二氫楊梅素應用中存在的問題，研究者利用前藥原理及拼合原理對二氫楊梅素進行改性，獲得了一定的研究成果。二氫楊梅素自身具有大 π 鍵共軛體系及強配位氧原子等，其適宜的空間結構可與金屬離子螯合，可將所得二氫楊梅素金屬配合物添加到藥品、食品及化妝品中，發(fā)揮其抗菌、抗氧化、抗衰老的作用。同時，二氫楊梅素含有6個羥基， 具有一定的弱酸性，利用酯化反應改善其溶解性，進而提高在油脂中的抗氧化活性，可將二氫楊梅素酯化物應用到化妝品中提高抗氧化性、防皮膚衰老及減少添加抑菌防腐劑。
目前，針對二氫楊梅素結構修飾的方法有化學法、微生物法、物理法、酶法等，因操作簡便、 易控制及成本低常使用化學法。利用化學法對二氫楊梅素結構修飾的著手點有：①通過酯化反應，可改善二氫楊梅素的脂溶性、抗氧化活性，進一步提高二氫楊梅素的生物活性。②通過?；磻?，可提高二氫楊梅素的脂溶性、抑菌性、抗氧化性等。③通過螯合反應，讓金屬離子與二氫楊梅素連接，使其抗氧化性提高。④通過糖苷化反應，可提高二氫楊梅素的穩(wěn)定性和水溶性。
1、二氫楊梅素酯化物
二氫楊梅素通過酯化可使其脂溶性增加，抗油脂氧化活性增加。有學者通過量子化學方法分析得出，二氫楊梅素結構中的6個羥基發(fā)生酯化反應的順序為3-OH＞4'-OH＞5'-OH＞5-OH＞3'-OH＞7-OH，抗氧化能力的強弱為4'-OH≈5'-OH＞3'-OH＞7-OH＞5-OH＞3 -OH。表明二氫楊梅素在進行酯化反應設計時選擇3-OH而保留4'-OH及5'-OH。研究表明，將醋酸 酐和二氫楊梅素混合進行酯化反應，所得的二氫楊梅素酯化物的脂溶性提高。在溶于二氫楊梅素的吡啶溶液中加入月桂酰氯進行酯化，得到二氫楊梅素月桂酸酯，經證實，二氫楊梅素月桂酸酯能夠持久穩(wěn)定地在豬油中發(fā)揮抗氧化作用，且在豬油中的抗氧化能力比二氫楊梅素強。采用不同配比的乙酸酐與二氫楊梅素在磷酸為催化劑，丙酮和甲苯為溶劑的反應作用下合成不同酯化程度的二氫楊梅素酯，所得衍生物在豬油體系中具有較強的抗氧化作用，隨酯化率升高，抗氧化性略有下降；但與二氫楊梅素相比，二氫楊梅素酯的抗氧化作用明顯增強，表明酯化改變其脂溶性對其抗氧化作用有直接關系。
2、二氫楊梅素?；?/strong>
二氫楊梅素酰化后，其穩(wěn)定性、抗氧化活性及抑菌活性明顯改善。研究表明，二氫楊梅素乙?；锉榷錀蠲匪胤€(wěn)定性高，且在體內的作用時間延長。利用乙酸乙烯酯和二氫楊梅素發(fā)生酰化反應合成的二氫楊梅素?；?，其脂溶性是二氫楊梅素的10倍，抗氧化活性也明顯提高。對二氫楊梅素進行甲?；Y構修飾，合成的八種甲酯衍生物抗菌活性均優(yōu)于二氫楊梅素，其中7，3'，4'三甲氧基二氫楊梅素的抗菌活性是二氫楊梅素的4倍。
3、二氫楊梅素金屬配合物
二氫楊梅素分子結構有較高的超離域度、完整的大π鍵共軛結構、強配位氧原子和合適的空間構型，可作為金屬離子良好的螯合配體，并且螯合作用發(fā)生在3-羥基-4-羰基上或3'-，4'-酚羥基上從而消除金屬離子對自由基氧化的催化作用。二氫楊梅素可與鈷、鎳、鋅、銅等金屬離子進行螯合反應，其清除自由基能力、抑菌殺菌能力及抗氧化能力提高。利用植物提取物中的二氫楊梅素合成相對純的金納米粒子可用于藥物輸送、組織/腫瘤成像、電化學免疫分析等。通過螯合反應得到二氫楊梅素-Co（Ⅱ）配合物， 實驗表明該配合物清除自由基的能力高于二氫楊梅素。有研究對合成的二氫楊梅素-Zn配合物、二氫楊梅素-Cr配合物和二氫楊梅素-VO配合物進行結構表征和生物活性試驗，結果表明二氫楊梅素-VO配合物清除自由基能力最強，其他的作用效果差不多。利用二氫楊梅素和硝酸銀等可合成二氫楊梅素-AgNPs，其抗真菌效果實驗表明，二氫楊梅素-AgNPs對煙曲霉、黑曲霉、擬青霉、念珠菌均有抑制作用。此外，研究發(fā)現二氫楊梅素-Zn配合物穩(wěn)定性、清除自由基能力、抑菌性方面均高二氫楊梅素。
4、二氫楊梅素糖苷化物
糖苷化修飾具有以下優(yōu)點，①可以改變藥物分子的親脂性、電性或空間立體位阻，從而改善藥代動力學性質，增強生物活性；②糖苷化修飾后的化合物具有對某些類型細胞的特異性尋靶性質，提高了對作用受體亞型的選擇性，從而可以大幅度降低毒副作用，改善療效；③糖苷比其苷元更有利于藥物的緩釋吸收，且揮發(fā)性降低及穩(wěn)定性增強；④糖苷化修飾的化合物大多水溶性增大，具有良好的內吸性，易于為人體接受、吸收，由此可大大提高生物利用度；⑤糖類親水性強，透膜能力有限，通常在細胞表面及細胞間質發(fā)揮作用，因而可以降低常規(guī)藥物的細胞內毒副作用；⑥在某些情況下糖基還可與前體藥物發(fā)揮協同抗病毒作用。二氫楊梅素糖苷化物可提高親水親脂性、生物活性、選擇特異性等，使得生物利用度提高。同時還能降低揮發(fā)性、毒副作用等，發(fā)揮協同作用抗病毒。但目前關于二氫楊梅素糖苷化物的研究比較少。研究報道，利用黑曲霉菌株產生的黃酮糖苷酶，在一定條件下與二氫楊梅素、蔗糖反應20h得到二氫楊梅素糖苷化物，其對糖尿病患者的血糖代謝作用明顯。還有研究利用葡聚糖蔗糖酶合成了5 種二氫楊梅素糖苷化物（AMPLS-Gs）， 其中AMPLS-G1的水溶性、 清除自由基能力及抗褐變能力明顯提高，因此可將二氫楊梅素糖苷化物用于化妝品中起美白保濕的作用。
參考資料
[1]毛敏,劉信平.二氫楊梅素衍生物的研究進展[J].云南化工,2020,47(06):19-20.
[2]朱哲,楊悟新,強烈應,等.二氫楊梅素結構修飾研究進展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2012,8(04):172-174.
[3]吳聰,王文茂,彭彩云,等.二氫楊梅素結構修飾及生物活性研究進展[J].天然產物研究與開發(fā),2024,36(03):540-553.
作者介紹
小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。
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