文中插圖出自midjourney，AIGC生產(chǎn)
抗生素的發(fā)現(xiàn)，尤其是天然產(chǎn)物衍生的抗菌藥物，一直以來都在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中扮演著至關(guān)重要的角色。隨著細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重，科學(xué)家們愈加關(guān)注天然產(chǎn)物作為新型抗生素的潛力。迄今為止，我們已經(jīng)從天然產(chǎn)物中開發(fā)了無數(shù)抗生素。那么，未來天然產(chǎn)物在抗生素開發(fā)中的的突破方向在哪里呢？本文做一分析與分享。
天然產(chǎn)物與抗生素的歷史淵源
抗生素的歷史始于20世紀(jì)初，當(dāng)時(shí)科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了青霉素，這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了感染治療的格局。早期的抗生素大多數(shù)都源自天然產(chǎn)物，這些化合物由微生物或植物生產(chǎn)，并具有抗菌作用。比如，青霉素就是從一種霉菌中提取的。自那時(shí)以來，科學(xué)家們通過對(duì)天然產(chǎn)物的廣泛研究，發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素。
然而，盡管取得了諸多成功，進(jìn)入21世紀(jì)后，新的抗生素的發(fā)現(xiàn)速度大大放緩。從1970年起，盡管對(duì)抗菌藥物的研究不斷深入，新的抗生素類別的推出卻幾乎停滯不前。僅有極少數(shù)的新型抗生素進(jìn)入市場，最著名的包括2000年推出的氧唑啉酮類藥物linezolid（利奈唑胺）和2003年的脂肽類藥物daptomycin（達(dá)托霉素）。利奈唑胺是一種人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，主要用于治療由革蘭氏陽性菌引起的感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌（VRE）等。它通過干擾細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成起始階段，與細(xì)菌50S亞基的23S核糖體RNA結(jié)合，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌的生長。達(dá)托霉素是一種環(huán)脂肽類抗生素，主要用于治療由革蘭氏陽性菌引起的感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌等。它通過與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜電位去極化，從而抑制細(xì)菌的DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
從天然產(chǎn)物中衍生的抗生素的特殊優(yōu)勢
事實(shí)上，天然產(chǎn)物衍生的抗菌藥物仍占據(jù)著重要地位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前市場上的大多數(shù)抗生素，尤其是β-內(nèi)酰胺類、鏈霉菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和達(dá)托霉素類，都源自天然產(chǎn)物。這些天然化合物的生物活性使其成為治療細(xì)菌感染的重要工具。
天然產(chǎn)物通常具備較高的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，這使得它們能夠與細(xì)菌的特定目標(biāo)蛋白質(zhì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互作用。許多天然產(chǎn)物已進(jìn)化為能夠穿透細(xì)菌細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞并發(fā)揮抗菌作用的化學(xué)物質(zhì)。此外，天然產(chǎn)物通常具有較強(qiáng)的選擇性，能夠針對(duì)特定細(xì)菌發(fā)揮作用，而不容易對(duì)人體造成過多毒副作用。
新的抗生素模板：天然產(chǎn)物的未來
盡管目前許多已知的抗生素在臨床上效果顯著，但隨著細(xì)菌耐藥性問題的加劇，現(xiàn)有藥物的療效逐漸降低。因此，迫切需要開發(fā)新的抗菌藥物。天然產(chǎn)物仍然是尋找新型抗生素的一個(gè)重要來源。
當(dāng)前，許多基于天然產(chǎn)物的候選化合物正在進(jìn)行臨床評(píng)估。這些化合物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制與現(xiàn)有藥物大為不同，代表了當(dāng)前抗菌藥物中尚未發(fā)現(xiàn)的全新模板。例如，actinonin、pleuromutilin、ramoplanin和tiacumicin B等天然產(chǎn)物模板已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這些化合物具有不同的分子靶點(diǎn)和機(jī)制，可能成為治療耐藥性感染的新武器。
此外，許多新的天然產(chǎn)物衍生抗生素也在積極開發(fā)中。例如，arylomycin、GE23077、mannopeptimycin、muraymycin/caprazamycin、nocathiacin和ECO-0501等抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)，為抗生素研究帶來了新的希望。具體而言，Actinonin通過抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶和肽變形酶阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；Pleuromutilin類抗生素與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，對(duì)革蘭氏陽性菌包括MRSA有效；Ramoplanin干擾肽聚糖生物合成，抑制細(xì)胞壁形成，作用機(jī)制與糖肽類抗生素不同；Tiacumicin B通過抑制蛋白質(zhì)合成，對(duì)多種革蘭氏陽性菌包括MRSA和VRE有效。這些化合物不僅展示了天然產(chǎn)物的多樣性，還提供了潛在的治療策略，可能在未來成為重要的臨床治療選擇。例如，肽脫形酶抑制劑LBM-415作為目前唯一正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的天然產(chǎn)物衍生藥物之一，顯示出了良好的抗菌活性。此類研究為未來新型抗生素的發(fā)現(xiàn)開辟了新的道路。
抗藥性+投資減少才是問題所在
隨著抗生素的廣泛使用，抗藥性問題日益嚴(yán)重。大多數(shù)現(xiàn)有抗菌藥物在應(yīng)用一段時(shí)間后，都會(huì)出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致其療效降低。細(xì)菌耐藥性的迅速發(fā)展，尤其是耐多藥細(xì)菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。因此，開發(fā)新型抗生素，尤其是具有新作用機(jī)制的抗菌藥物，已成為全球范圍內(nèi)的迫切需求。
然而，盡管需求旺盛，許多制藥公司選擇減少或完全停止抗微生物領(lǐng)域的研發(fā)。這一趨勢使得抗生素的研發(fā)面臨困境，尤其是新型天然產(chǎn)物衍生藥物的開發(fā)受到一定程度的阻礙。制藥行業(yè)對(duì)于抗菌藥物的投資逐年減少，導(dǎo)致研究資金和資源的緊缺。
小結(jié)
綜上所述，天然產(chǎn)物作為抗生素的重要來源，仍然是新藥物開發(fā)的寶貴資源。盡管當(dāng)前的抗藥性問題讓我們面臨前所未有的挑戰(zhàn)，但隨著新技術(shù)和篩選方法的出現(xiàn)，天然產(chǎn)物的抗菌潛力依然值得期待。未來，結(jié)合傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物研究與現(xiàn)代技術(shù)創(chuàng)新，可能會(huì)為抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)帶來突破，幫助我們戰(zhàn)勝日益嚴(yán)峻的耐藥性危機(jī)。
參考資料
[1]Ford C W, Zurenko G E, Barbachyn M R. The discovery of linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent[J]. Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2001, 1(2): 181-199.
[2]Zaffiri L, Gardner J, Toledo-Pereyra L H. History of antibiotics: from fluoroquinolones to daptomycin (Part 2)[J]. Journal of Investigative Surgery, 2013, 26(4): 167-179.
[3]Tan Y X, Peters D S, Walsh S I, et al. Initial analysis of the arylomycin D antibiotics[J]. Journal of Natural Products, 2020, 83(7): 2112-2121.
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