近日，恒瑞醫(yī)藥申報(bào)的HRS-6768注射液獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，將于近期開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
HRS-6768是一款靶向成纖維細(xì)胞激活蛋白α（FAP-α）的放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC），擬開(kāi)發(fā)用于成纖維細(xì)胞活化蛋白陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者。截至目前，該藥物累計(jì)已投入研發(fā)費(fèi)用約 1,889 萬(wàn)元。
關(guān)于FAP-α藥物
FAP-α是一種在癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，這些成纖維細(xì)胞構(gòu)成了腫瘤基質(zhì)的一個(gè)重要組成部分，并促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。大多數(shù)健康組織，包括正常的成纖維細(xì)胞，對(duì)FAP的表達(dá)都很低，這使得它成為一個(gè)有前途的泛癌癥診斷和治療目標(biāo)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，針對(duì)該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的多為放 射性藥物，國(guó)內(nèi)外尚未有同品種產(chǎn)品獲批。將處于臨床階段的在研藥物統(tǒng)計(jì)如下：
關(guān)于RDC
RDC是一種將精準(zhǔn)靶向分子 (單抗或多肽/小分子，Ligand) 和強(qiáng)力殺傷因子 (核素，Radioisotope) 用連接臂 (Linker) 螯合劑（Chelator）偶聯(lián)在一起而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的藥物形態(tài)；得益于其特殊的作用機(jī)制，RDC可實(shí)現(xiàn)高精度診斷及在治療疾病的過(guò)程中具有不易耐藥等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是目前核藥靶向治療領(lǐng)域最 具潛力的發(fā)展方向之一。
RDC的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于ADC 藥物，據(jù)簡(jiǎn)一生物官方公眾號(hào)，RDC 機(jī)制為利用抗體或小分子介導(dǎo)特異性靶向作用，將細(xì)胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)降低全身暴露對(duì)其他組織造成的損傷。核素帶來(lái)的放射性射線所產(chǎn)生的能量可破壞細(xì)胞的染色體，使細(xì)胞停止生長(zhǎng)，從而消滅快速分裂和生長(zhǎng)的癌細(xì)胞。
ADC與RDC對(duì)比
根據(jù)靶向配體的不同，可細(xì)分為抗體偶聯(lián)核素藥物（ARC）、小分子偶聯(lián)核素藥物和多肽偶聯(lián)核素藥物（PRC），其中多肽偶聯(lián)核素藥物是目前的熱門(mén)研發(fā)方向。
三類(lèi)RDC藥物類(lèi)型
RDC 具備診療一體的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)疾病診斷和治療雙贏。在診斷層面，通過(guò)連接診斷核素進(jìn)入人體，利用分子影像方式監(jiān)測(cè)診斷試劑及其靶點(diǎn)結(jié)合的位置，這也就意味著看見(jiàn)其靶向需要治療的腫瘤位置；在治療層面，同一藥物結(jié)構(gòu)加載治療核素后，相應(yīng)治療核藥仍然會(huì)結(jié)合到上述診斷試劑結(jié)合的腫瘤靶點(diǎn)上，從而產(chǎn)生治療效果。具體優(yōu)勢(shì)包括：
● 機(jī)制方面：核藥依靠直接的核素內(nèi)照射，可降低腫瘤細(xì)胞的放射抵抗的耐藥機(jī)會(huì)。
● 靶向配體：除了大分子的單抗以外，還可以是體積更小的小分子或多肽等，更容易讓RDC 通過(guò)滲透作用深入腫瘤內(nèi)部，更不容易產(chǎn)生耐藥。
根據(jù)BBC Research數(shù)據(jù)，2020年全球核藥市場(chǎng)規(guī)模約93億美元；雖然當(dāng)前診斷性核藥占主導(dǎo)地位，但未來(lái)隨著治療性核藥審批流程的不斷優(yōu)化，臨床應(yīng)用范圍的持續(xù)擴(kuò)大，治療用核藥陸續(xù)獲批上市，預(yù)計(jì)全球核藥市場(chǎng)在2022-2026年復(fù)合增速為11.6％，2026年的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到175億美元。其中，代表性藥物Lutathera和Pluvicto自上市以來(lái)市場(chǎng)表現(xiàn)強(qiáng)勁，2023年銷(xiāo)售額分別達(dá)到6.05億美元和9.8億美元。
根據(jù)肽研社數(shù)據(jù)，2019年我國(guó)核藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)61.5億元，相較2015年增長(zhǎng)了70%，2020年和2021年由于疫情影響，市場(chǎng)規(guī)模有所下滑。但我國(guó)人口基數(shù)大，目前國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)診療在國(guó)內(nèi)的滲透率遠(yuǎn)低于美國(guó)等成熟市場(chǎng)，隨著臨床需求的快速增長(zhǎng)，我國(guó)核藥市場(chǎng)預(yù)計(jì)未來(lái)能保持快速增長(zhǎng)。
關(guān)于恒瑞在RDC的布局
截止目前，恒瑞已推進(jìn)5款RDC進(jìn)入臨床；除了HRS-6768外，還包括用于成人胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的镥[177Lu]氧奧曲肽；診療一體化產(chǎn)品鎵[68Ga]伊索曲肽，以及用于前列腺癌治療和診斷的創(chuàng)新核藥HRS-4357、HRS-9815。
● 镥[177Lu]氧奧曲肽注射液是天津恒瑞第一個(gè)放射性精準(zhǔn)治療產(chǎn)品，原研來(lái)自諾華，2017 年恒瑞以39億美元收購(gòu)獲得，2022年以3類(lèi)仿制化藥申報(bào)臨床。目前該藥物在國(guó)內(nèi)已進(jìn)入臨床三期階段，適應(yīng)癥為晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。
● 鎵[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射腫瘤診斷藥物，用于診斷生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2023年6月底已獲批三期臨床，用于已確診或疑似高分化胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）成人患者正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像，以定位生長(zhǎng)抑素受體過(guò)表達(dá)的原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶。
上述兩款產(chǎn)品為恒瑞醫(yī)藥在核藥領(lǐng)域布局的首對(duì)放射性精準(zhǔn)診療產(chǎn)品，上市后有望為國(guó)內(nèi)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者帶來(lái)新的治療方案。
● HRS-4357是一款治療性核藥，適用于既往接受過(guò)AR通路抑制劑和紫杉烷類(lèi)化療的PSMA陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同類(lèi)產(chǎn)品獲批。目前正在開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。
● HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制備用藥盒為公司自主研發(fā)的首個(gè)放射性診斷類(lèi)創(chuàng)新藥，已于2023年7月獲批用于成人前列腺癌患者的前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽(yáng)性病灶的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。國(guó)內(nèi)外均未有同品種獲批上市。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、邦證券、申萬(wàn)宏源、華泰證券、平安證券、國(guó)元國(guó)際、中信證券、蛋殼研究院
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