近日（1月6日），Denali Therapeutics公布了該公司eIF2B激活劑DNL343在肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）II/III期臨床失敗，主要終點和次要終點均為達(dá)到。
Denali這家公司一直有著挖掘ALS市場的野心，隔壁Amylyx僅僅只是上市后又因為臨床驗證失敗撤市Relyvrio，就可以大賺特賺，也說明了這一市場大有可為。
不過，現(xiàn)在看來，這已經(jīng)是這家公司第二次敗走ALS適應(yīng)癥，上一次失敗來源于另外一款管線DNL788。2024年2月時，該公司宣布DNL788這款與賽諾菲合作研發(fā)的RIPK1抑制劑未達(dá)到臨床終點。10月該管線被賽諾菲“退貨”。
如今DNL343的失敗意味著Denali Therapeutics基本失去了所有關(guān)于ALS的資產(chǎn)布局，雖然還有事后分析的一線希望，但市場的反應(yīng)不會騙人。公告發(fā)布后，在該公司盤后交易中，股價下跌了8.2%。
冷門靶點eIF2B
DNL343是一種可跨越血腦屏障的真核起始因子2B（eIF2B）小分子激動劑。從機(jī)制上來看，eIF2B是一種鳥苷酸交換因子，也是一種參與真核翻譯起始的重要蛋白質(zhì)，在ALS等神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)元會經(jīng)歷應(yīng)激狀態(tài)。這種應(yīng)激狀態(tài)會抑制eIF2B的活性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受損，并促使應(yīng)激顆粒的形成。
應(yīng)激顆粒是TDP-43蛋白的前體，而TDP-43在絕大多數(shù)ALS患者以及很多其他神經(jīng)退行性疾病患者的細(xì)胞質(zhì)中會異常聚集，成為ALS的標(biāo)志性病理特征。
而Denali認(rèn)為通過DNL343激活eIF2B以恢復(fù)蛋白質(zhì)合成、驅(qū)散TDP-43聚集并改善神經(jīng)元活性。
當(dāng)然，Denali并不是第一個認(rèn)為這一機(jī)制可以治療神經(jīng)退行性疾病的。
2013年Walter實驗室發(fā)現(xiàn)的eIF2B小分子激動劑ISRIB就在早期臨床前研究中發(fā)現(xiàn)具有抗衰老和保護(hù)神經(jīng)元的功效。
然而由于理化性質(zhì)不佳，ISRIB并沒有得到更多開發(fā)，而后Denali的研究人員就在ISRIB的基礎(chǔ)上進(jìn)行對化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，從而獲得了現(xiàn)在的DNL343。
Denali的未來
對于Denali來說，目前賬面上的現(xiàn)金還是相當(dāng)充裕的，在ALS領(lǐng)域的失利短期內(nèi)可能無法影響該公司運營，用于MPS II的酶替代療法DNL310的也預(yù)計會在2025年提交上市申請，該公司的下一個要點里程碑可能是LRRK2抑制劑BIIB122/DNL151以及外周RIPK1抑制劑AR443122/DNL758的II期臨床數(shù)據(jù)。
這決定了這家公司未來的發(fā)展方向。
參考來源：
Craig RA 2nd, De Vicente J, Estrada AA, Feng JA, Lexa KW, Canet MJ, Dowdle WE, Erickson RI, Flores BN, Haddick PCG, Kane LA, Lewcock JW, Moerke NJ, Poda SB, Sweeney Z, Takahashi RH, Tong V, Wang J, Yulyaningsih E, Solanoy H, Scearce-Levie K, Sanchez PE, Tang L, Xu M, Zhang R, Osipov M. Discovery of DNL343: A Potent, Selective, and Brain-Penetrant eIF2B Activator Designed for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. J Med Chem. 2024 Apr 11;67(7):5758-5782. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02422. Epub 2024 Mar 21.
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