超4億美元！賽諾菲與Alloy合作開發(fā)CNS反義寡核苷酸藥物

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2025-01-08

2025年1月7日，Alloy Therapeutics（“Alloy”）宣布，公司與賽諾菲（“Sanofi”）達成合作和許可協(xié)議，使用其新穎且專有的 AntiClastic 反義平臺開發(fā)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的新型基因藥物，旨在跨越血腦屏障。

賽諾菲與Alloy

根據(jù)協(xié)議條款，賽諾菲將向 Alloy 提供前期許可費和高達 2750 萬美元的近期臨床前里程碑付款；此外，Alloy還將有資格獲得超過 4 億美元的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，以及合作產(chǎn)生的任何產(chǎn)品銷售的分級版稅。

關于Alloy

Alloy 是一家生物技術生態(tài)系統(tǒng)公司，其推出的AntiClastic™ ASO平臺將主要序列的改進與核酸藥物的新型空間構象相結合，由此產(chǎn)生的AntiClastic ASO候選物具有更好的效力，促進了對目標RNA的傳遞，最大限度地減少了與非預期RNA目標和炎癥反應的相互作用，從而獲得了卓越的治療指數(shù)。這個平臺廣泛適用于通過靶向CNS、肝臟、肌肉、眼球等部位表達的基因來治療疾病。

除AntiClastic ASO外，公司正在擴展到其用于基因藥物的開發(fā)，通過與Alloy的抗體發(fā)現(xiàn)服務合作，將其ATX-Gx™轉基因人源化小鼠平臺廣泛提供給全球科學界，或用于合作伙伴各自的實驗室。

近年來，公司達成多項合作。2024年11月，公司與武田達成戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，共同開發(fā)誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T細胞平臺 (iCAR-T) 和 CAR-NK 平臺 (iCAR-NK)，用于實體和血液腫瘤?；谂c武田達成的協(xié)議，Alloy 將利用其獨特商業(yè)模式的協(xié)同效應進一步推進 iCAR-T/NK 平臺的開發(fā)，同時讓生物技術和制藥合作伙伴能夠更廣泛地使用該技術。

Alloy達成多項合作

關于ASO在CNS的應用

CNS是一個日益嚴重且花費高昂的全球健康問題，其藥物開發(fā)具有臨床轉化成本高、臨床使用途徑長且失敗率高等挑戰(zhàn)，其中，包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化（ALS）等在內(nèi)的疾病，由于治療受限于血腦屏障（BBB）的存在，使得藥物難以到達病灶。

小核酸藥物（又稱寡核苷酸藥物）如反義寡核苷酸（ASO）和小干擾RNA（siRNA），近年來在CNS領域的研發(fā)勢頭高漲。其中，首個ASO療法獲批治療脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)，成功揭開了ASO藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的序幕。研究表明，ASO通過RNase H1降解mRNA，而siRNA則通過RNA誘導沉默復合體（RISC）切割mRNA，使得小核酸藥物能夠精確抑制或調(diào)節(jié)特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而治療疾病的目的。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已有幾款小核酸藥物獲批用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，包括Nusinersen（Spinraza）用于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），Tofersen（Qalsody）用于肌萎縮側索硬化癥（ALS）；除了獲批藥物外，還有多種小核酸藥物正處于臨床試驗階段，例如IONIS-MAPTRx（BIIB080）用于阿爾茨海默病，Eplontersen用于遺傳性ATTR多發(fā)性神經(jīng)病等等。

目前獲批小核酸藥物

關于賽諾菲在小核酸的布局

2011年，賽諾菲以201億美元收購Genzyme，收獲了Lademirsen（RG-012）和米泊美生（mipomersen）兩款藥物，拉開了公司進軍小核酸的序幕。Mipomersen是Genzyme和Ionis的前身Isis Pharmaceuticals合作研發(fā)的一種合成的硫代磷酸寡核苷酸，目前已撤市；lademirsen（RG-012）是另一款ASO，主要針對alport綜合征進行開發(fā)。

賽諾菲選擇在罕見病領域繼續(xù)深耕；2012年，公司與RNAi療法巨頭Alnylam建立合作關系，在2014年更是以巨額溢價購買了Alnylam 12%的股份，同時投資7億美元獲得Alnylam小核酸藥物（包括針對ATTR的Onpattro和Amvuttra等）的相關權利。然而，2018年，賽諾菲架構發(fā)生重大調(diào)整，與Alnylam的合作也隨之改變，賽諾菲僅保留了血友病候選藥物fitusiran的全球權利；fitusiran是一種全新機制的RNA干擾藥物，作用靶點是抗凝系統(tǒng)的抗凝血酶III（ATIII），通過降低ATIII的水平，進而促進患者體內(nèi)凝血酶的生成。因此對伴或不伴抑制物的血友病A/B患者均有效。

隨著小核酸被獲批使用，基于寡核苷酸-抗體偶聯(lián)物亦被越來越多關注，以解決小核酸遞送系統(tǒng)的設計問題。受ADC概念的啟發(fā)，2022年 10 月，賽諾菲與miRecule達成合作和獨家許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化新型抗體-RNA偶聯(lián)藥物（ARC）用于治療面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）。此次合作將結合miRecule的抗DUX4 RNA療法（通過該公司專有的DREAmiR平臺開發(fā)）和賽諾菲專有的肌肉靶向納米抗體技術，并利用miRecule的NAVIgGator偶聯(lián)技術和配方化學將這兩個分子連接成ARC，選擇性靶向和抑制肌肉組織中的病變部位。

在小核酸領域，賽諾菲同樣看好中國公司。2022年7月，大睿生物宣布獲得賽諾菲化學修飾和遞送 siRNA 平臺，以及四個未公開靶點臨床前候選藥物的全球獨家授權。大睿生物成立于2021年，旨在建立自有平臺以開發(fā)創(chuàng)新顛覆性核酸藥物；借助于獨有的遞送平臺，大睿生物的核酸藥物通過模塊化及可編程模式的研發(fā)，主要針對代謝、中樞神經(jīng)、眼科、腫瘤等疾病領域。

據(jù)不完全統(tǒng)計，賽諾菲在小核酸領域公布局約十余款藥物。

賽諾菲在小核酸領域公布局