自身免疫疾病影響著約8%的人群，其中許多無法治愈，需要終生管理。盡管各種干預(yù)措施（包括生物制劑和小分子靶向藥物）取得了進展，但許多自身免疫疾病患者最終會復(fù)發(fā)，甚至?xí)霈F(xiàn)危及生命的并發(fā)癥?，F(xiàn)有的大多數(shù)治療藥物除了缺乏治療潛力外，還有顯著的短期和長期毒性，因此，難治性自身免疫疾病患者有著巨大且未滿足的醫(yī)療需求。

       2024年7月16日，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）聯(lián)合華東師范大學(xué)、上海長征醫(yī)院的研究人員，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis 的研究論文。

       該研究利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對健康供體來源的、靶向CD19的CAR-T細(xì)胞進行基因工程改造，以解決免疫排斥問題，從而開發(fā)出了新一代異體通用型CAR-T療法（TyU19），并成功治療了1例難治性免疫介導(dǎo)的壞死性肌病患者，以及2例彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥患者。在治療后6個月的隨訪期間，所有3名患者的癥狀均得到深度緩解，疾病臨床反應(yīng)指數(shù)評分顯著改善，炎癥和器官纖維化也得到逆轉(zhuǎn)，且無細(xì)胞因子釋放綜合征或其他嚴(yán)重不良事件。

       這些臨床結(jié)果表明，現(xiàn)貨通用型CAR-T細(xì)胞在治療嚴(yán)重難治性自身免疫疾病方面具有高度安全性和有效性。

       值得一提的是，這是國際上首次報道異體通用型CAR-T細(xì)胞成功治療自身免疫疾病，也是頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 首次發(fā)表CAR-T細(xì)胞治療自身免疫疾病研究。這既代表邦耀生物在CAR-T尤其是異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病領(lǐng)域獲得了關(guān)鍵性突破，也意味著邦耀生物在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的技術(shù)差異化創(chuàng)新方面實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。

       上海長征醫(yī)院徐滬濟教授為第一通訊作者，邦耀生物生產(chǎn)與CMC副總裁譚炳合博士為論文共同第一作者，邦耀生物創(chuàng)始人&董事長劉明耀教授、聯(lián)合創(chuàng)始人＆副總裁杜冰教授為論文共同通訊作者。

       免疫介導(dǎo)的壞死性肌?。↖MNM）是一種全身性自身免疫疾病，其特征是肌纖維壞死和進行性肌無力。信號識別顆粒（SRP）-IMNM是最 具侵襲性的IMNM亞型之一，其特點是抗SRP自身抗體驅(qū)動的骨骼肌免疫攻擊。常規(guī)療法難以治療SRP-IMNM，也沒有專門用于SRP-IMNM的療法，且此類患者可能會出現(xiàn)危及生命的全身性癥狀。

       系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是另一種自身免疫疾病，其特征是廣泛的纖維化影響到多個器官。系統(tǒng)性硬化癥主要有兩種類型：局限性皮膚系統(tǒng)性硬化癥和彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc），后者由于病情發(fā)展迅速且早期就有內(nèi)臟器官損傷，預(yù)后較差。常規(guī)的免疫抑制劑可能有助于減緩疾病進展，但涉及心血管器官的廣泛纖維化通常被認(rèn)為是不可逆的。

       近年來，CAR-T細(xì)胞療法在白血病和淋巴瘤等B細(xì)胞惡性腫瘤中取得了重大突破，與B細(xì)胞惡性腫瘤類似，自身抗體相關(guān)的自身免疫疾病也源于B細(xì)胞異常。因此，近期有研究探索了使用患者自體來源的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法來治療自身免疫疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡），并取得了有希望的療效。

       然而，自體CAR-T細(xì)胞療法極其昂貴，并且在個性化產(chǎn)品的制造過程中容易失敗。開發(fā)出一種可擴展的、來自健康供體的現(xiàn)貨型CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品將極大地提高CAR-T細(xì)胞療法的可及性，但同種異體移植物排斥的風(fēng)險阻礙了其臨床應(yīng)用。

       在這項研究中，研究團隊開發(fā)了一種健康供體來源的、多重基因組編輯的同種異體靶向CD19的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品——TyU19，并用于治療1例難治性SRP-IMNM患者和2例dcSSc患者。

       該研究中使用的TyU19，是邦耀生物基于具有自主知識產(chǎn)權(quán)的通用型細(xì)胞平臺（TyUCell ）開發(fā)的靶向CD19抗原的異體通用型CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，該CAR-T細(xì)胞細(xì)胞治療產(chǎn)品已于2023年7月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)，用于治療“B急性淋巴細(xì)胞白血病”的臨床試驗，其具有可及性高、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定等諸多特點，在臨床試驗中展示了顯著的療效和高安全性。

       TyU19的生產(chǎn)流程如下圖所示，每批次從1×109個（大約是單次捐贈的1/10）年輕健康供者捐贈的外周血單個核細(xì)胞（PBMC）開始，從PBMC中分離出T細(xì)胞后，首先用編碼抗CD19-CAR構(gòu)建體的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，構(gòu)建出靶向CD19的CAR-T細(xì)胞，然后進行多基因、選擇性基因編輯，最后，進行磁激活細(xì)胞分選以純化出CD3陰性細(xì)胞，以避免同種異體T細(xì)胞引起的移植物抗宿主反應(yīng)。通常，每批次可產(chǎn)生＞100例患者的使用量（每次輸注1×106/kg CAR陽性細(xì)胞）。

圖1、邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品“TyU19”的設(shè)計和體內(nèi)作用

       邦耀生物科學(xué)家團隊正是利用這種創(chuàng)新的基因編輯策略，不僅有效避免了異體細(xì)胞移植中可能存在的移植物抗宿主病風(fēng)險，還完美攻克了異體通用型CAR-T產(chǎn)品開發(fā)中最關(guān)鍵的技術(shù)壁壘：患者免疫系統(tǒng)對異體細(xì)胞的排異，在保障細(xì)胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上，真正實現(xiàn)了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的通用化。

       在這3名接受治療的嚴(yán)重自身免疫疾病患者中，具體來說，SRP-IMNM患者在接受TyU19細(xì)胞治療后，未出現(xiàn)任何發(fā)熱以及細(xì)胞因子風(fēng)暴的癥狀，且患者的總改善評分（TIS）迅速（2個月）從基線的72.5上升至100，并在隨后的隨訪期間持續(xù)保持這一水平。影像及病理檢查也同時顯示，患者肌肉炎癥已得到了顯著緩解。2名dcSSc患者在接受TyU19細(xì)胞治療后，CRISS評分在幾個月內(nèi)得到顯著提高，在皮膚纖維化方面，2名患者修改后的Rodnan皮膚評分（mRSS）均顯著下降。

       在所有3例患者中，在經(jīng)TyU19治療后均實現(xiàn)了深度B細(xì)胞耗竭，SRP-IMNM患者的自身抗體被徹底消除（圖2）；2名dcSSc患者的重要器官纖維化損傷均得到了逆轉(zhuǎn)，并在6個月的監(jiān)測期內(nèi)持續(xù)改善（圖3）。

圖2、IMNM患者臨床評估

圖3、SSc患者臨床評估

       整個治療過程耐受性良好，未觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、移植物抗宿主?。℅vHD）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

       這些臨床研究結(jié)果展示了現(xiàn)貨型通用異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在治療難治性自身免疫疾病方面的潛力。 與國內(nèi)外同類型產(chǎn)品相比，邦耀生物新一代通用型CAR-T產(chǎn)品具有以下臨床優(yōu)勢：極大的患者可及性、更高的臨床安全性、更優(yōu)的臨床治療效果。

       邦耀生物董事長、論文共同通訊作者劉明耀教授表示，首先非常感謝研究者和患者對邦耀生物的支持和信任，此次在UCAR-T治療自免疾病領(lǐng)域取得突破性進展并獲得國際頂級學(xué)術(shù)期刊的發(fā)表認(rèn)可，對邦耀生物來說無疑又是一項里程碑式的進展。目前已上市或正在研的CAR-T產(chǎn)品大多屬于自體來源的產(chǎn)品，而本次邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品TyU19則是典型的跨代產(chǎn)品，最突出的優(yōu)勢在于其源自健康供者細(xì)胞、可規(guī)?；苽涑涩F(xiàn)貨型產(chǎn)品，具有即需即用，方便、安全、成本低、效果好等特點，能夠全面克服自體CAR-T產(chǎn)品高度個性化、制備周期長、失敗風(fēng)險高且成本極其高昂的諸多痛點，相信其未來必將引領(lǐng)CAR-T領(lǐng)域的發(fā)展方向。

       海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院徐滬濟教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物杜冰教授、浙江醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物劉明耀教授為論文共同通訊作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院王曉冰副教授、吳歆副教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物譚炳合副教授、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院朱亮副教授為論文共同第一作者。

       論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3