2025年1月10日，康諾亞宣布，公司與Timberlyne Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱Timberlyne）達(dá)成獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，授予其在全球（不包括中國(guó)內(nèi)地、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化CM313的獨(dú)家權(quán)益。

       根據(jù)協(xié)議條款，康諾亞將獲得3,000萬(wàn)美元首付款和近期付款，并獲得Timberlyne股權(quán)，成為該公司最大股東。在達(dá)成若干銷(xiāo)售及開(kāi)發(fā)里程碑后，康諾亞可獲得最多3.375億美元的額外付款，及銷(xiāo)售凈額的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

       這是2025年達(dá)成的第一筆“Newco”；此前，康諾亞曾將雙抗CM512和CM536授權(quán)給Belenos Biosciences，獲得Belenos Biosciences 30.01%的股權(quán)，1500萬(wàn)美元的首付款，以及總額1.85億美元的里程碑付款。此外，將CM336授權(quán)PML并獲得股權(quán)。

       關(guān)于CM313

       CM313是一款靶向CD38人源化單克隆抗體，具有“同類(lèi)最佳”的潛力。臨床前研究表明，CM313通過(guò)Fc受體依賴機(jī)制誘導(dǎo)強(qiáng)效的腫瘤細(xì)胞殺傷，并且具有良好的副作用譜，沒(méi)有觀察到藥物相關(guān)的臨床體征或脫靶效應(yīng)，被開(kāi)發(fā)用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）。

       一項(xiàng)1-2期研究采用開(kāi)放標(biāo)簽的設(shè)計(jì)，以評(píng)估CM313作為ITP患者治療的療效、安全性和免疫原性，該研究發(fā)表于N Engl J Med雜志上。結(jié)果顯示：

       在22例患者中，有21例（95%）在8周的治療期間有兩個(gè)或更多連續(xù)的血小板計(jì)數(shù)達(dá)到50×109/L，其累計(jì)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為23周（四分位數(shù)范圍為17至24周）。首次血小板計(jì)數(shù)達(dá)到50×109/L的中位時(shí)間為1周。在第8周，82%的患者（22例患者中的18例）達(dá)到總體緩解（完全或部分緩解），這一比例在第12周上升到86%（22例患者中的19例），隨后在第24周下降到64%（22例患者中的14例）。此外，具有持久穩(wěn)定血小板計(jì)數(shù)反應(yīng)的患者為64%（22例患者中的14例）。另外，21例患者在8周的治療期間有兩個(gè)或更多連續(xù)的血小板計(jì)數(shù)達(dá)到30×109/L且相較基線計(jì)數(shù)增加至少兩倍，其累計(jì)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為24周。首次血小板計(jì)數(shù)達(dá)到30×109/L且相較基線計(jì)數(shù)增加至少兩倍的中位時(shí)間為1周。

       在安全性上，所有輸注相關(guān)反應(yīng)均發(fā)生在第一次輸注期間。最常見(jiàn)的輸注相關(guān)反應(yīng)（發(fā)生在≥10%的患者中）包括寒戰(zhàn)（23%）、惡心（23%）和血壓升高（14%）。所有輸注相關(guān)反應(yīng)均在CM313輸注當(dāng)天通過(guò)暫時(shí)中斷輸注和在給予糖皮質(zhì)激素后減少輸注速率得到解決。除了輸注相關(guān)反應(yīng)外，任何等級(jí)的最常見(jiàn)不良事件為上呼吸道感染（32%）、乏力（18%）和高尿酸血癥（14%）。1例患者（5%）出現(xiàn)了3級(jí)藥物相關(guān)不良事件（發(fā)熱和肛周感染）。1例患者（患者9）肝酶水平升高，但不認(rèn)為與CM313相關(guān)。另1例患者（患者22）因5級(jí)顱內(nèi)出血而死亡，但不認(rèn)為與藥物相關(guān)。

       關(guān)于ITP

       ITP是一種自身免疫疾病，表現(xiàn)為血小板受免疫性破壞、血小板生成減少?；颊呖杀憩F(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、紫癜和胃腸道和/或尿道粘膜出血等。ITP是一種排除性診斷，發(fā)生血小板減少癥（定義為血小板計(jì)數(shù)低于每微升10 萬(wàn)血小板）且無(wú)明確潛在原因的患者目前被診斷為原發(fā)性ITP。繼發(fā)性ITP 是指由其他疾病或治療引起的ITP；這些疾病包括自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、感染性疾病、輸血或藥物誘導(dǎo)，總共占ITP 病例的20%。

       成人ITP 的患病率約為10/10000，發(fā)病率為1.6-3.9/100000/年。成人ITP 通常為慢性疾病，因此患病率超過(guò)了發(fā)病率。一項(xiàng)美國(guó)的回顧性研究顯示，兒童ITP 患病率約8/100000，成人約12/100000。

       盡管ITP的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，但其關(guān)鍵事件被認(rèn)為是產(chǎn)生抗血小板自身抗體；一些研究表明，細(xì)胞毒性T 細(xì)胞也可以直接破壞或抑制血小板的產(chǎn)生。除此之外，某些ITP 患者似乎存在誘發(fā)事件。遺傳和獲得性因素可能發(fā)揮了作用；兩種常被提及的獲得性因素是感染（通常是病毒）和破壞免疫自身穩(wěn)定的全身性疾病（如自身免疫性疾病、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤）。

       國(guó)內(nèi)目前ITP一線治療為激素及靜注免疫球蛋白：激素治療初始緩解率較高，在激素減停過(guò)程中，絕大部分患者復(fù)發(fā)，持續(xù)緩解率不高；而靜脈注射免疫球蛋白療效短暫且價(jià)格較為昂貴。促血小板生成藥物為復(fù)發(fā)難治ITP 成年患者二線治療首選藥物，此類(lèi)藥物多在1-2 周內(nèi)起效，有效率可達(dá)60%以上，但停藥后多不能維持療效。

       面對(duì)上述挑戰(zhàn)，應(yīng)對(duì)策略：（1）開(kāi)發(fā)新藥或是老藥新用；（2）不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合。

       關(guān)于CD38藥物的開(kāi)發(fā)

       CD38由胞內(nèi)、胞外和跨膜結(jié)構(gòu)的300 個(gè)氨基酸組成，具有兩種膜蛋白亞型，細(xì)胞表面大多數(shù)為II 型膜蛋白，細(xì)胞外為催化結(jié)構(gòu)域。CD38 在T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在細(xì)胞增殖和活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，在非免疫組織如腦、肺、胰腺中也有表達(dá)。作為一種多功能酶和細(xì)胞表面受體，CD38 也被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤微環(huán)境(TME) 致瘤特性的糖蛋白。

       CD38 屬于核糖環(huán)化酶家族，具有酶活性和細(xì)胞表面受體的雙重功能。作為一種胞外酶，CD38 對(duì)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) 水平的調(diào)節(jié)具有重要意義; 作為一種跨膜蛋白，CD38 與其配體CD31結(jié)合，對(duì)白細(xì)胞遷移和細(xì)胞因子的產(chǎn)生等起重要調(diào)節(jié)作用。研究表明，CD38 的結(jié)構(gòu)與其生理功能密切相關(guān)。

       CD38在正常骨髓細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞及部分非造血組織內(nèi)的表達(dá)水平較低，而在正常漿細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)水平較高，因此成為治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的熱門(mén)靶點(diǎn)。全球已有兩款CD38 單抗獲批上市，分別是強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗（daratumumab）和賽諾菲的伊沙妥昔單抗（isatuximab）。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球在研的CD38藥物超百余種，涵蓋單抗、雙/多抗、ADC、細(xì)胞療法、融合蛋白等。然而開(kāi)發(fā)用于ITP的CD38藥物除了已獲批的daratumumab和isatuximab，以及武田的mezagitamab外，國(guó)內(nèi)康諾亞的CM313是中國(guó)首 款獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)抗CD38抗體。

       關(guān)于Timberlyne

       Timberlyne成立于2024年6月，在訂立許可協(xié)議的同時(shí)，Timberlyne Therapeutics已訂立一份融資協(xié)議，金額為1.8億美元，依據(jù)條款及條件完成股權(quán)融資。

       上述交易完成后，康諾亞將成為T(mén)imberlyne Therapeutics最大的股東，擁有其25.79%的股權(quán)。Timberlyne Therapeutics的其他主要股東為Bain Capital及Venrock Healthcare Capital，均為機(jī)構(gòu)投資者，并獨(dú)立于康諾亞及其關(guān)聯(lián)人士的第三方。根據(jù)協(xié)議，康諾亞有權(quán)委任一名代表加入Timberlyne Therapeutics的董事會(huì)。

       關(guān)于近些年國(guó)內(nèi)企業(yè)達(dá)成的“NewCo”

       NewCo模式是一種由資本主導(dǎo)的合作模式，藥企將優(yōu)質(zhì)的研發(fā)管線剝離授權(quán)給一家新成立的公司（NewCo），并通過(guò)入股獲得該公司的部分股權(quán)和資金支持。NewCo負(fù)責(zé)推動(dòng)管線的后續(xù)研發(fā)，并最終尋求在美股獨(dú)立上市或被跨國(guó)藥企（MNC）收購(gòu)。

       與傳統(tǒng)的license-out和被并購(gòu)模式不同，NewCo模式不僅讓藥企獲取授權(quán)許可費(fèi)，還通過(guò)股權(quán)形式參與國(guó)際資本市場(chǎng)的增值收益。

       近年來(lái)，在國(guó)內(nèi)，NewCo模式也逐漸被一些創(chuàng)新藥企采納，除康諾亞外，還包括：

       2024年5月，恒瑞醫(yī)藥將GLP-1產(chǎn)品組合授權(quán)給由貝恩資本主導(dǎo)成立的Hercules，恒瑞獲得19.9%的股權(quán)，并有望通過(guò)未來(lái)的里程碑付款與銷(xiāo)售提成獲得超60億美元收益。

       嘉和生物將CD3/CD20雙抗GB261的全球權(quán)益授權(quán)給TRC 2004公司，這家NewCo由嘉和生物與Two River、Third Rock Ventures兩家美元基金聯(lián)合設(shè)立。嘉和生物獲得了股權(quán)、數(shù)千萬(wàn)美元的預(yù)付款、4.43億美元的里程碑金額，以及銷(xiāo)售分成。

       艾力斯將EGFR-TKI伏美替尼授權(quán)給Arrivent Biopharma，獲得Arrivent

       Biopharma的股權(quán)、4000萬(wàn)美元的首付款和總額7.65億美元的里程碑付款。

       參考資料

       1、公司官網(wǎng)

       2、華創(chuàng)證券、平安證券、西南證券、德邦證券、東北證券

       3、Link的醫(yī)投筆記