1月13日，先聲藥業(yè)發(fā)布與艾伯維的BD交易公告，就其三抗資產(chǎn)SIM0500（早期代號：SCR-8572）達(dá)成deal，BD金額的首付款未披露，里程碑付款達(dá)到了10.55億美元，業(yè)內(nèi)人士預(yù)估，該交易的首付款的規(guī)?？赡芘c恒瑞、信達(dá)DLL3 ADC相近，是一筆非常典型的早期交易。

該三抗靶向BCMA/GPRC5D/CD3三個(gè)靶點(diǎn)，CD3是用來鏈接T細(xì)胞的靶點(diǎn)，不必多說，BCMA和GPRC5D都是血液瘤疾病的經(jīng)典靶點(diǎn)。目前三個(gè)靶點(diǎn)都相同的藥物有強(qiáng)生的JNJ-79635322和信達(dá)的IBI-3003。

站在今天的視角來看，作為MNC的艾伯維，選擇在先聲雙抗處于如今沒有臨床數(shù)據(jù)讀出的階段進(jìn)行BD，是非常早期的超前布局，也體現(xiàn)了MNC在藥物密集的大賽道領(lǐng)域技術(shù)更新迭代的日漸頻繁。

站在今天的視角去看，三抗相對于雙抗的優(yōu)勢有哪些，本次BD，又該如何看待SIM0500的初步數(shù)據(jù)？

01 從雙抗到三抗

從雙抗到三抗，首先進(jìn)行的是結(jié)構(gòu)上的改良。先從雙抗開始說起，經(jīng)典的雙抗結(jié)構(gòu)如圖所示，中間的橫線即為二硫鍵，兩個(gè)臂其中一個(gè)是抗CD3臂，募集T細(xì)胞，另一個(gè)臂鏈接靶細(xì)胞，例如teclistamab，其另一個(gè)臂鏈接的就是抗BCMA臂。

（圖片來源：Bi- and trispecifc immune cell engagers for immunotherapy of hematological malignancies）

在經(jīng)典雙抗結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，一種前沿的改良探索是在抗體臂上進(jìn)行改良，例如如圖所示的EMB-06（與teclistamab同靶點(diǎn)），它的抗體臂是2＋2的形式，一個(gè)抗體理論上可以結(jié)合兩個(gè)T細(xì)胞和兩個(gè)靶細(xì)胞，以此來加強(qiáng)抗體對兩種抗原的的親和力。

此外，還有下圖的ABBV-383，它的差異化在于采用2+1的形式，抗CD3臂低親和力，抗BCMA臂高親和力，根據(jù)其結(jié)構(gòu)的改良來看，如果將低親和力的CD3替換成了高親和力的抗CD3臂，一方面會(huì)降低雙抗對靶細(xì)胞的殺傷能力，另一方面由于與T細(xì)胞的親和力增強(qiáng)，導(dǎo)致其過度激活，引起炎癥的比例將顯著提高。此外，二價(jià)抗BCMA減少了可溶性BCMA的負(fù)面影響，從而減少了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這也提高了其安全性。

（圖片來源：https://doi.org/10.1182/blood-2023-179039）

以上為同靶點(diǎn)雙抗的幾種經(jīng)典形式，那么更進(jìn)一步的三抗呢？三抗在雙抗的基礎(chǔ)上再增加了一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，那么這個(gè)位點(diǎn)有兩條路可以選擇：進(jìn)一步鏈接T細(xì)胞，或者進(jìn)一步鏈接靶細(xì)胞。前一種道路，比較典型的是CD28或4-1BB，當(dāng)然，也可以鏈接抗PD-1臂增強(qiáng)免疫效應(yīng)，典型的如下圖所示的SAR442257,除了靶向CD3外，還多了個(gè)共刺激因子CD28的靶點(diǎn)。

后一種道路就是不同靶細(xì)胞靶點(diǎn)的自由組合了，主要是通過增強(qiáng)親和力達(dá)到力大磚飛增強(qiáng)對靶細(xì)胞親和力來清除靶細(xì)胞，并且有著削弱抗原逃逸的效用，以此來降低耐藥性。如文首所述，光是BCMA×GPRC5D就有先聲，強(qiáng)生和信達(dá)和天廣實(shí)四家在做。如下圖為強(qiáng)生JNJ-79635322的機(jī)制圖解。

（圖片來源：https://doi.org/10.1182/blood-2023-174941）

先聲的SIM-0500結(jié)構(gòu)如下圖所示，三個(gè)靶點(diǎn)各一個(gè)臂。從Kd值來看，與GPRC5D的親和力大約為BCMA的將近兩倍。

（圖片來源：A novel T cell engager targeting BCMA and GPRC5D showed promising preclinical activity with low toxic risk for multiple myeloma treatment）

強(qiáng)生方面，從機(jī)制圖解的圖像披露看，其抗體結(jié)構(gòu)類似于下圖中強(qiáng)生的三抗JNJ-80948543，二硫鍵鏈接兩個(gè)臂分別為抗CD3臂和抗BCMA臂，下方Fc鏈連接一個(gè)抗GPRC5D臂。

信達(dá)方面，目前沒有看到對IBI3003具體結(jié)構(gòu)的披露，從其專利書的披露來看，其設(shè)計(jì)的三抗結(jié)構(gòu)與先聲的SIM0500是大致類似的，也是不對稱的抗體結(jié)構(gòu)，CD3放在其中一條臂的中間位置。

（圖片來源：專利書WO2022174813）

02 三抗療效初窺

當(dāng)然，目前與先聲藥業(yè)同靶點(diǎn)的三抗中，唯一披露數(shù)據(jù)的是天廣實(shí)生物的MBS314。這里我們對比數(shù)據(jù)的話，先間接去對比：先聲目前披露了臨床前試驗(yàn)中SIM0500和強(qiáng)生的兩款雙抗：JNJ-7957和JNJ-7564的數(shù)據(jù)對比：JNJ7957（Teclistamab）靶向BCMA×CD3，JNJ7564靶向GPRC5DxCD3，目的也是為了在臨床前試驗(yàn)中頭對頭比較三抗之于雙抗是否有明顯的迭代效應(yīng)。

如圖所示，對于經(jīng)典的MM適應(yīng)癥細(xì)胞系：NCI-H929，RPMI8226和MOLP-8而言，SIM0500（圖中紅色曲線）都顯示出了相較另外兩條曲線更強(qiáng)的結(jié)合效應(yīng)。

在NCIH929-hPBMC人源化異種移植小鼠模型的藥效試驗(yàn)如圖所示，圖B進(jìn)行的是劑量依賴性療效評價(jià)：G5（紅色曲線）即為SIM0500中等劑量的曲線，表現(xiàn)出了最強(qiáng)的抗腫瘤活性，達(dá)到近似療效的是JNJ7564的高劑量組，但是腫瘤前期一直效果不如SIM0500明顯。簡而言之，SIM0500可以用更低的劑量達(dá)到與JNJ7564相等或者更好的效果。

圖C更為直觀，是在0.1mg/kg劑量下抗腫瘤的效果，同樣直接觀察紅色曲線SIM0500，對腫瘤的抑制效應(yīng)是最明顯的。

之后再看強(qiáng)生這兩款雙抗的臨床數(shù)據(jù)。

靶向BCMA×CD3的Teclistamab目前正在進(jìn)行全球三期臨床，已經(jīng)獲得FDA加速批準(zhǔn)。其治療復(fù)發(fā)或難治性MM的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)詳見文獻(xiàn)《Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》，臨床人數(shù)為165人，樣本不算小。baseline方面，此前患者的中位治療線數(shù)為5，療效方面，ORR達(dá)到了63.0%（104/165），CR達(dá)到了39.4%，

PFS和OS曲線如圖所示，mPFS達(dá)到了11.3個(gè)月，mOS達(dá)到了18.3個(gè)月。

（圖片來源：Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma）

安全性方面，正如上文所述的對TCE雙抗結(jié)構(gòu)方面的敘述，Teclistamab屬于最經(jīng)典的雙抗結(jié)構(gòu)，對其CD3臂未做非常明顯的改造或者遮蔽，所以不良反應(yīng)看起來較高：三級或四級不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到了94.5%，最常發(fā)生的就是中性粒細(xì)胞減少（64.2%），其次是貧血（37%），未來先聲的SIM0500針對Teclistamab安全性方面的迭代也是非常值得關(guān)注的方面。

然后再看天廣實(shí)生物披露的MBS314數(shù)據(jù)：但數(shù)據(jù)非常早，樣本不算大：4名患者接受治療，中位治療線數(shù)為3，第1和第2個(gè)劑量水平（0.03 mg和 0.09 mg）的兩名患者分別達(dá)到病情穩(wěn)定和部分緩解（PR）狀態(tài)。未達(dá)到最大耐受劑量。

03 艾伯維的血液瘤布局

艾伯維在血液瘤方面并不缺少布局。

其近年來較為著名的BD是與Genmab關(guān)于Epcoritamab（CD20×CD3，主要適應(yīng)癥為彌漫性大B細(xì)胞瘤）的巨額BD：2020年的deal，BD總額達(dá)到了39億美元（預(yù)付款便達(dá)到了7.5億美元）。如圖所示，其去年已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市。其2024年上半年銷售額已經(jīng)達(dá)到了6300萬美元，年峰值銷售額為12億美元，進(jìn)入了重磅炸彈的門檻。

（圖片來源：insight數(shù)據(jù)庫）

當(dāng)然，正如第一部分的圖所示，Epcoritamab是最經(jīng)典的雙抗結(jié)構(gòu)，兩個(gè)對稱的臂，這樣設(shè)計(jì)或許會(huì)導(dǎo)致較為明顯的安全性問題，這個(gè)在上文Teclistamab中已經(jīng)有過敘述。從Epcoritamab的臨床試驗(yàn)EPCORE NHL-6來看，CRS發(fā)生率達(dá)到了49.7%，當(dāng)然，大多是1級和二級，三級發(fā)生率為2.5%，是可以接受的。

Epcoritamab之后便是ABBV-383，二者的靶點(diǎn)不同，適應(yīng)癥也并不同，ABBV-383的靶點(diǎn)是BCMA×CD3，主要攻克的適應(yīng)癥是MM（多發(fā)性骨髓瘤），如前文所述，ABBV-383在經(jīng)典雙抗的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行較大改造，CD3臂的親和力較低，以此來提高安全性。

ABBV-383的臨床數(shù)據(jù)參見文獻(xiàn)《A Phase I First-in-Human Study of ABBV-383, a B-Cell Maturation Antigen×CD3 Bispecific T-Cell Redirecting Antibody, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma》，與強(qiáng)生的同靶點(diǎn)藥物Teclistamab對比來看，安全性確實(shí)不錯(cuò)：所有等級的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為37%，所有等級的貧血發(fā)生率為29%。

此外，ORR方面也非常不錯(cuò)：劑量≥40mg時(shí)ORR為達(dá)到了68%。

當(dāng)然，由于這是臨床I期數(shù)據(jù)，存在多劑量組以及樣本不足的情況，還需要后續(xù)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。目前該管線的臨床三期試驗(yàn)已經(jīng)完成了首例患者給藥。

在上述的雙抗基礎(chǔ)上，艾伯維再次出手，去選擇雙抗之后有足夠?qū)嵙Φ乃幬?，從而選擇了先聲藥業(yè)的SIM0500，該次BD便是在此背景下發(fā)生的。

04 國內(nèi)格局

如上文所述，目前國內(nèi)與先聲同靶點(diǎn)的三抗為信達(dá)的IBI3003和天廣實(shí)生物的MBS314。

信達(dá)的IBI3003于2023年10月在clinicaltrial.gov上登記了一項(xiàng)臨床I/II期試驗(yàn)，開始時(shí)間為2024年2月，結(jié)束時(shí)間為今年2月，也就是說，該三抗馬上將要讀出初步的I期數(shù)據(jù)。

其招募患者52人，臨床試驗(yàn)地點(diǎn)為澳洲，從臨床試驗(yàn)計(jì)劃來看，該藥的研發(fā)基本可以確定是奔著出海去的，至于是BD還是自主出海，目前來看BD的概率較大，并且如果BD的話，大概率將發(fā)生在臨床I期數(shù)據(jù)讀出，在療效和安全性預(yù)期兌現(xiàn)的前提下。

天廣實(shí)生物的MBS314的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)在上文敘述，它的亮點(diǎn)在于與輝瑞的合作：去年11月6日，天廣實(shí)與輝瑞就MBS314達(dá)成戰(zhàn)略合作，具體金額未見披露。其劑量擴(kuò)展（Ib/II期）完成要等到2026年2月份，但目前已經(jīng)有了穩(wěn)定的合作方，至少研發(fā)現(xiàn)金流的緊迫問題已經(jīng)不是問題了。

結(jié)語：正如前文所述，目前該三抗還處于早期的階段，僅天廣實(shí)讀出了早期的小樣本數(shù)據(jù)。但其為了提高療效，解決耐藥性和提升安全性是的初衷是毋庸置疑的，未來能否達(dá)到理想的效果，就需要之后樣本更大臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證了。

去的我們總認(rèn)為三抗，四抗遙不可及，但從去年開始接二連三的BD使我們將目光轉(zhuǎn)向這些早期的三抗，四抗分子，多抗的新一代迭代的理想正在慢慢照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。