過(guò)繼細(xì)胞療法，作為一種活細(xì)胞藥物，徹底改變了癌癥治療的傳統(tǒng)觀念。尤其是基于嵌合抗原受體（CAR）的修飾，顯著提高了免疫療法的效果，為此前無(wú)法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤提供了潛在治愈方法。
截至目前，美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)了 7 款 CAR-T 細(xì)胞療法上市，但它們的適應(yīng)證范圍仍然有限，未能充分滿足大量癌癥患者的需求。再加上自體 CAR-T 細(xì)胞復(fù)雜的定制制造流程，導(dǎo)致此類療法存在著成本高、制造失敗的固有風(fēng)險(xiǎn)和可及性延遲等問(wèn)題。
因此，研究人員希望開(kāi)發(fā)出新一代細(xì)胞療法——能夠?qū)Ω鞣N類型的腫瘤具有廣泛適用性性，同時(shí)也適用于工業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)流程。
2025年1月9日，啟函生物楊璐菡及浙江大學(xué)黃河、胡永仙、王東睿等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：CD70-targeted iPSC-derived CAR-NK cells display potent function against tumors and alloreactive T cells 的研究論文。
該研究表明，四重基因編輯、CD70 靶向的 iPSC 來(lái)源的 NK 細(xì)胞——70CAR-iNK，可以有效靶向腫瘤細(xì)胞和同種異體 T 細(xì)胞，同時(shí)實(shí)現(xiàn)廣泛的腫瘤類型覆蓋、優(yōu)越的增殖能力、增強(qiáng)的抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）以及對(duì)同種異體 T 細(xì)胞排斥反應(yīng)的抵抗，在克服目前細(xì)胞治療的局限性方面具有巨大潛力，是下一代通用免疫細(xì)胞療法的有力候選者。
免疫檢查點(diǎn)分子 CD70 在血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤中均有廣泛表達(dá)，已成為一個(gè)重要免疫治療靶點(diǎn)。靶向 CD70 的療法，包括抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）、抗體，以及 CAR-T 細(xì)胞，在治療急性髓系白血病（AML）、淋巴瘤、腎細(xì)胞癌（RCC）及其他疾病方面已展現(xiàn)出良好的療效。
由于其內(nèi)在機(jī)制，自然殺傷（NK）細(xì)胞能夠強(qiáng)力清除廣泛分布的腫瘤。臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，過(guò)繼自然殺傷細(xì)胞輸注，在治療急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征、乳腺癌、卵巢癌等疾病方面具有潛力。
然而，腫瘤細(xì)胞上 NCR/NKG2DL 的減少，通常會(huì)削弱 NK 細(xì)胞的固有抗腫瘤功能，從而使癌細(xì)胞得以逃逸。因此，將 CD70 靶向與基于 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用相結(jié)合，有望大程度地?cái)U(kuò)大癌癥類型的覆蓋范圍，并可能對(duì)異質(zhì)性癌癥的治療產(chǎn)生效果。
隨著細(xì)胞治療的發(fā)展，為了以更低的成本和即時(shí)可用的方式滿足患者的需求，通用型細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)已成為一個(gè)熱門的研究領(lǐng)域。但移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物活性（HvGA）是臨床應(yīng)用的重要障礙，這增加了毒性風(fēng)險(xiǎn)，限制了其抗腫瘤活性。
為了減少移植物抗宿主?。℅vHD），敲除 αβ T細(xì)胞受體是阻斷 T 細(xì)胞同種異體反應(yīng)的常用策略。相反，缺乏T細(xì)胞受體的 NK 細(xì)胞被認(rèn)為是固有的通用細(xì)胞產(chǎn)品。為了減少宿主抗移植物活性（HvGA），臨床上使用阿侖單抗（抗CD52單抗）非特異性清除患者的宿主淋巴細(xì)胞，從而使 CD52 敲除的過(guò)繼免疫細(xì)胞高效增殖。但這種方法往往導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制，大大增加了致死性膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，CD70 靶向的 NK 細(xì)胞可能是減少同種異體排斥反應(yīng)的一個(gè)有希望的候選細(xì)胞。
該團(tuán)隊(duì)此前開(kāi)發(fā)了一個(gè)平臺(tái)，用于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的 NK 細(xì)胞（iNK） 的穩(wěn)健分化和擴(kuò)增。與從外周血或臍帶血中分離的 NK 細(xì)胞相比，多基因編輯修飾 iPSC 更可行，iPSC 可在臨床規(guī)模上誘導(dǎo)出更具一致性的 NK 細(xì)胞。利用該平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種能夠靶向多種腫瘤的多重基因修飾的 iNK 細(xì)胞，命名為——70CAR-iNK。
此外，將高親和力和不可裂解的 CD16（hnCD16）引入 70CAR-iNK 細(xì)胞中，可增強(qiáng)其抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。研究團(tuán)隊(duì)還加入了 IL-15 受體α/IL-15 融合蛋白（IL15RF），以提高 iNK 細(xì)胞的持久性，而無(wú)需外源性細(xì)胞因子的支持，并通過(guò)敲除 CD70 來(lái)防止 70CAR-iNK 細(xì)胞的自相殘殺。
通過(guò)與多種腫瘤細(xì)胞系共培養(yǎng)，以及在人類淋巴瘤和腎癌的異種移植小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了 70CAR-iNK 細(xì)胞的抗腫瘤效果。研究團(tuán)隊(duì)還分析了在誘導(dǎo)同種異體反應(yīng)性 T 細(xì)胞期間表面 CD70 表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化，并驗(yàn)證了 70CAR-iNK 細(xì)胞抑制同種異體排斥反應(yīng)活性的效力。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，四重基因編輯的 70CAR-iNK 細(xì)胞對(duì)多種腫瘤表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性作用，體內(nèi)異種移植模型進(jìn)一步證明了其有效靶向淋巴瘤和腎癌的效力。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，移植受體的同種異體反應(yīng)性 T 細(xì)胞表達(dá)了高水平的 CD70，其被被 70CAR-iNK 細(xì)胞清除，從而提高了 iNK 細(xì)胞的存活率和持久性。
總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，70CAR-iNK 細(xì)胞具有腫瘤靶向能力和消除同種異體反應(yīng)性 T 細(xì)胞的潛力，是下一代通用免疫細(xì)胞療法的有力候選者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00660-8
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