黑質(zhì)致密部（SNpc）進(jìn)行性神經(jīng)元變性導致紋狀體中多巴胺的缺失，這是帕金森病（PD）的主要神經(jīng)遞質(zhì)標志。由于多巴胺無(wú)法穿過(guò)消化道黏膜或血腦屏障，因此，口服其親脂性前體左旋多巴（L-dopa）是目前的關(guān)鍵療法。
然而，左旋多巴存在許多藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面的缺陷，導致其藥效波動(dòng)、生物利用度降低，以及脫靶代謝和作用部位。這會(huì )導致左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥（LDRC）的發(fā)生。針對左旋多巴反應不佳的帕金森病患者，目前已開(kāi)發(fā)出多種二線(xiàn)治療方案，然而，這些治療方案僅略微改善了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)問(wèn)題。
此外，很大一部分患者拒絕接受、對這些策略不滿(mǎn)意或不符合這些策略的適用條件，致使這些患者沒(méi)有有效的治療方案。
2025 年 1 月 7 日，法國里爾大學(xué)的研究人員在國際頂尖醫學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Intracerebroventricular anaerobic dopamine in Parkinson’s disease with l-dopa-related complications: a phase 1/2 randomized-controlled trial 的研究論文。
該論文報道了腦室內連續泵送注射厭氧多巴胺治療帕金森病伴左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥的 1/2 期隨機對照臨床試驗結果。
20世紀80年代，對大鼠和猴子帕金森病模型以及兩個(gè)獨立的臨床病例進(jìn)行的一項先導性臨床前研究表明，腦室內注射多巴胺能夠改善運動(dòng)癥狀，但也導致了快速耐受，治療效果迅速下降，這可能是由于多巴胺仍被氧化所致，這也阻礙了這一治療方案的進(jìn)一步發(fā)展。
在這項最新研究中，研究團隊為了應對多巴胺生物分布和氧化的挑戰，提出了一種新概念——厭氧多巴胺（A-dopamine，多巴胺溶液中的氧氣在厭氧室中被二氧化氮和氮氣取代）的持續腦室內給藥，使用的是與植入第三腦室（靠近紋狀體）的皮下導管相連的遙測控制皮下腹部泵。
首先，研究團隊在兩個(gè)帕金森病嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型和一個(gè)帕金森病非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型中證實(shí)了該療法的安全性和有效性。
接下來(lái)，研究團隊進(jìn)行了一項 1 期臨床試驗，以驗證該療法在帕金森病伴左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥（LDRC）患者中的可行性和安全性，結果顯示，12例患者使用厭氧多巴胺（A-dopamine）后均未發(fā)生嚴重不良反應。
隨后進(jìn)行了一項隨機、對照、開(kāi)放標簽、交叉 2 期臨床試驗，比較了 1 個(gè)月的厭氧多巴胺（A-dopamine）療法與 1 個(gè)月的優(yōu)化口服抗帕金森病療法。
臨床試驗的主要終點(diǎn)是對患者不自主運動(dòng)或運動(dòng)遲緩的時(shí)間的百分比進(jìn)行盲法評估，通過(guò)在家中使用智能腕表進(jìn)行活動(dòng)測定記錄。此外，通過(guò) 7 天家庭日記對運動(dòng)障礙和波動(dòng)進(jìn)行深入評估，并對疾病的運動(dòng)和非運動(dòng)殘疾進(jìn)行評估。
結果顯示，與口服治療相比，接受厭氧多巴胺（A-dopamine）治療的患者該的不自主運動(dòng)或運動(dòng)遲緩的時(shí)間百分比顯著(zhù)改善，家庭日記也顯示出了顯著(zhù)的改善。
總的來(lái)說(shuō)，這項臨床研究表明了這種新設備輔助療法在治療帕金森病伴左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥患者的可行性、安全性和效果，有必要通過(guò)一項大規模的隨機雙盲臨床試驗來(lái)加以驗證。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03428-2
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