2010 年，Sonia Vallabh 目睹了自己 52 歲的母親患上了一種快速進(jìn)展、神秘且未確診的癡呆癥，并很快因此死亡，一年后，她得知自己的母親患上的是一種遺傳性朊病毒病——致死性家族性失眠。在接受基因檢測(cè)后，Sonia 得知自己同樣攜帶了 PRNPD178N 致病基因突變，這意味著她自己也很可能也會(huì)患上這種朊病毒病，更重要的是，這種致命性疾病通常在 50 歲左右發(fā)病并很快導(dǎo)致死亡，且無(wú)藥可醫(yī)。
Sonia Vallabh 畢業(yè)于哈佛大學(xué)法學(xué)院，此時(shí)正在從事法律與咨詢工作，而他的丈夫 Eric Minikel 正在麻省理工學(xué)院（MIT）進(jìn)行城市規(guī)劃與交通專(zhuān)業(yè)的碩士專(zhuān)業(yè)學(xué)習(xí)。不愿坐以待斃的他們，決定放棄當(dāng)前的工作和學(xué)業(yè)，從零開(kāi)始學(xué)習(xí)生命科學(xué)。2015 年，他們被哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院錄取讀博，2019 年獲得生物醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。此后，他們?cè)?Broad 研究所建立了實(shí)驗(yàn)室，專(zhuān)注于在他們的有生之年開(kāi)發(fā)預(yù)防和治療朊病毒病的治療方法。在這幾年時(shí)間里，他們?cè)?Nature、Science、Science Translational Medicine 等期刊發(fā)表了多篇高水平研究論文，為朊病毒病的治療帶來(lái)了新希望。
2025 年 1 月 14 日，Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 聯(lián)合劉如謙教授，在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease 的研究論文。
該研究通過(guò)體內(nèi)堿基編輯，成功將朊病毒病人源化小鼠模型大腦中的致病朊病毒蛋白減少了 60%，將其壽命延長(zhǎng)了 50%，這也是首次證明降低朊病毒蛋白水平可以延長(zhǎng)感染了人類(lèi)朊病毒蛋白的動(dòng)物的壽命。
朊病毒病有很多不同的起源——一些是遺傳的，一些是自發(fā)發(fā)生的，還有一些源于感染。目前還沒(méi)有能夠治愈朊病毒病的方法，而這項(xiàng)研究是在已出現(xiàn)癥狀的朊病毒病患者中阻止或延緩疾病進(jìn)展方面邁出的重要一步，體內(nèi)堿基編輯療法有望為不同起源的所有類(lèi)型的朊病毒病患者提供一種一次性治療方式。
在人類(lèi)中，目前已發(fā)現(xiàn)了4種朊病毒病——庫(kù)魯病、克-雅氏病、GSS 綜合征以及致死性家族性失眠癥。這些致命性神經(jīng)退行性疾病可自發(fā)出現(xiàn)，也可遺傳，甚至可通過(guò)傳播獲得（例如同類(lèi)相食）。所有的朊病毒病均由一個(gè)單一的分子機(jī)制導(dǎo)致。即都是由 PRNP 基因編碼的朊病毒蛋白（PrP）的構(gòu)象從其固有折疊形式（PrPC）到一種自我復(fù)制的錯(cuò)誤折疊形式（PrPSc）變化引起的，這種錯(cuò)誤折疊的朊病毒蛋白會(huì)引發(fā)毀滅性的神經(jīng)退行性疾病。
雖然目前朊病毒病沒(méi)有有效的治療方法，但研究表明，降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦中的朊病毒蛋白水平可以阻止疾病進(jìn)展，并且具有最小化的副作用。此外，朊病毒蛋白（PrP）在哺乳動(dòng)物中是非必需的，因此，降低朊病毒蛋白在大腦中的表達(dá)水平是一種可行的治療策略。
在 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 從零開(kāi)始學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)以嘗試自救時(shí)，CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)誕生了，那時(shí)起，他們開(kāi)始思考是否可以使用 CRISPR 技術(shù)來(lái)破壞編碼朊病毒蛋白的基因來(lái)預(yù)防或治療朊病毒病。
2016 年，劉如謙教授開(kāi)發(fā)出了新一代基因編輯技術(shù)——堿基編輯（Base Editing），能夠精準(zhǔn)編輯基因組中的單個(gè)堿基，無(wú)需造成 DNA 雙鏈斷裂，相比 CRISPR-Cas9，更具安全性和精準(zhǔn)性。
2018 年，劉如謙教授找到 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 合作，開(kāi)始嘗試使用堿基編輯技術(shù)來(lái)終止朊病毒蛋白的表達(dá)，從而預(yù)防和治療朊病毒病。
Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 發(fā)現(xiàn)，編碼朊病毒蛋白的基因（PRNP基因）的一個(gè)自然發(fā)生的點(diǎn)突變——R37X，會(huì)導(dǎo)致蛋白水平降低，而不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有害副作用。這為使用堿基編輯預(yù)防和治療朊病毒病奠定了基礎(chǔ)。
研究團(tuán)隊(duì)首先在人類(lèi)細(xì)胞中證實(shí)，堿基編輯器（BE3.9max）能夠在人類(lèi)細(xì)胞中有效地實(shí)現(xiàn)了對(duì) PRNP R37X 編輯。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始嘗試將堿基編輯器遞送到大腦中。研究團(tuán)隊(duì)使用了能夠穿越血腦屏障的 AAV 病毒血清型 PHP.eB。
在人源化朊病毒病小鼠模型中，雙 AAV 載體 PHP.eB 遞送的堿基編輯器 BE3.9max 的 PRNP R37X 編輯效率達(dá) 37%，小鼠模型大腦中朊病毒蛋白的表達(dá)水平下降了 50%，壽命延長(zhǎng)了 52%。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)堿基編輯系統(tǒng)進(jìn)行了工程改造，以提高其體內(nèi)編輯效率，并降低非靶向組織中的堿基編輯器表達(dá)，改造后的堿基編輯系統(tǒng)使小鼠模型大腦中的朊病毒蛋白平均降低了 63%，而所需的 AAV 病毒載體劑量降低到了之前的不足六分之一，并且在人類(lèi)細(xì)胞或小鼠體內(nèi)均未檢測(cè)到明顯的脫靶編輯。這些發(fā)現(xiàn)支持將體內(nèi)堿基編輯用于朊病毒病的一次性治療。
Sonia Vallabh 表示，作為一個(gè)朊病毒病患者和一個(gè)科學(xué)家，我時(shí)常想我們現(xiàn)在遇到這個(gè)問(wèn)題是多么幸運(yùn)，2011 年我收到自己可能會(huì)患上遺傳性朊病毒病的基因檢測(cè)報(bào)告時(shí)，全世界都還沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)堿基編輯。而現(xiàn)在，能有機(jī)會(huì)將這種強(qiáng)大的新工具用于我們的疾病，這是一個(gè)莫大的榮幸。
Eric Minikel表示，該研究開(kāi)發(fā)的堿基編輯系統(tǒng)距離成為朊病毒病的治療方法還有很長(zhǎng)的路要走，但看到它具有這么大可能性，真的很令人興奮。
劉如謙表示，非常幸運(yùn)能有機(jī)會(huì)與 Eric 和 Sonia 合作，他們?yōu)檫@次合作帶來(lái)了巨大的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)和全身心的投入，我們希望這項(xiàng)研究結(jié)果可以為這類(lèi)重要疾病的一次性治療提供信息。此外，團(tuán)隊(duì)目前正在計(jì)劃將先導(dǎo)編輯（Prime Editing）技術(shù)應(yīng)用于朊病毒病的預(yù)防和治療，不是通過(guò)停止朊病毒蛋白的表達(dá)，而是直接編輯出導(dǎo)致良性朊病毒蛋白的保護(hù)性基因突變。
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2024年6月28日，Sonia Vallabh、Eric Minikel 與 Whitehead 研究所的蛋白質(zhì)折疊專(zhuān)家 Jonathan Weissman 合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor 的研究論文。
該研究設(shè)計(jì)了一種緊湊的、無(wú)蛋白酶組分的表觀基因編輯器——CHARM——Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase（組蛋白尾部偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶的自抑制釋放 ）。
通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）載體全身遞送 CHARM，能夠有效關(guān)閉小鼠整個(gè)大腦中編碼朊病毒蛋白的 PRNP 基因，而不會(huì)改變 DNA 序列。CHARM 代表了一種全新的、基于表觀遺傳干預(yù)的治療方式，可廣泛應(yīng)用于由不需要的蛋白質(zhì)的毒性積聚引起的一系列疾病。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03466-w
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7082
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