流感，是一種由傳播快、易變異的流感病毒引起的常見呼吸道傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，每年全球大約有 10 億例季節(jié)性流感病例。接種疫苗是防控流感最經(jīng)濟有效的手段之一，“下一代疫苗的開發(fā)”在 2021 年被《科學》雜志列為 125 個前沿科學問題之一。
2025 年 1 月 15 日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學研究所司龍龍團隊在 Nature 子刊 Nature Microbiology 和 Nature Chemical Biology 上同期發(fā)表兩項重要研究成果。論文題目分別是：Proteolysis-targeting influenza vaccine strains induce broad-spectrum immunity and in vivo protection 和 PROTAR Vaccine 2.0 generates influenza vaccines by degrading multiple viral proteins.
研究團隊聚焦減毒活疫苗研發(fā)的關(guān)鍵共性難題，基于該團隊前期建立的第一代蛋白降解靶向的減毒疫苗技術(shù)（簡稱“PROTAR 疫苗技術(shù)”），從介導病毒蛋白降解的 E3 泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點的多樣性兩個方面，對 PROTAR 疫苗技術(shù)進行優(yōu)化迭代，分別建立了 PROTAR 流感疫苗庫和第二代 PROTAR 疫苗技術(shù)，為更加安全、有效的減毒活疫苗開發(fā)提供了新思路。
中國科學院院士高福評價道，該工作極大豐富了 PROTAR 流感減毒活疫苗的多樣性，支撐 PROTAR 活疫苗系統(tǒng)評價與優(yōu)化，拓展了人們對 PROTAR 減毒活疫苗的認知，該團隊在 PROTAR 減毒活疫苗研究方向上的連續(xù)性工作為包括流感在內(nèi)的多種流行性病毒的減毒活疫苗設計提供了新思路、新方法。
建立 PROTAR 流感疫苗庫，拓展疫苗多樣性
傳統(tǒng)疫苗存在諸多局限，一方面，部分傳統(tǒng)疫苗免疫效果欠佳，難以應對病毒頻繁變異；另一方面，一些疫苗安全性令人擔憂，可能引發(fā)嚴重不良反應。此外，部分疫苗研制技術(shù)復雜、通用性差，研發(fā)周期長且高度依賴研究人員經(jīng)驗，也極大限制了疫苗的快速生產(chǎn)與廣泛應用。
2022年，司龍龍團隊提出了 PROTAR 減毒活疫苗技術(shù)，相關(guān)成果發(fā)表于 Nature Biotechnology 期刊。
為進一步提升疫苗效用及安全性，在此次發(fā)表于 Nature Microbiology 期刊的新研究中，司龍龍團隊基于前期研究，建立了 PROTAR 疫苗庫，拓展了 PROTAR 疫苗多樣性。
病毒組裝自身結(jié)構(gòu)和行使生物學功能，很大程度上依賴病毒蛋白。研究團隊設計出了獨特的“生命開關(guān)”元件——PTD，得以調(diào)控病毒蛋白的穩(wěn)定或降解。
司龍龍研究員表示，PROTAR 疫苗技術(shù)的設計原理是利用細胞中的蛋白質(zhì)降解機器——“泛素-蛋白酶體系統(tǒng)”，將“生命開關(guān)”元件 PTD 引入至病毒蛋白兩端，使得病毒在進入正常細胞后，病毒蛋白被系統(tǒng)識別并降解，導致病毒復制能力減弱，實現(xiàn)病毒“減毒”，從而將病毒變成潛在疫苗。
另一方面，為實現(xiàn)疫苗的高效制備，團隊還創(chuàng)新性地設計出了系統(tǒng)功能缺陷的工程細胞。通過選擇性移除“生命開關(guān)”元件 PTD，病毒蛋白得以保留并穩(wěn)定存在，使得 PROTAR 疫苗可以在疫苗制備細胞中高效復制，滿足大量制備的需求。
在 PROTAR 疫苗設計中，病毒蛋白的特異性降解由 PTD 以及其對應的 E3 泛素連接酶決定。目前，在真核細胞中已經(jīng)鑒定出超過 600 種 E3 泛素連接酶，為 PROTAR 疫苗的多樣性設計提供了生物學基礎。
司龍龍團隊以流感病毒為研究模型，利用 E3 泛素連接酶的多樣性，設計并成功構(gòu)建了 22 類 PROTAR 疫苗株，拓展了 PROTAR 疫苗的種類，并展示出 PROTAR 疫苗的多樣性。
此外，團隊對 PROTAR 疫苗的安全性、免疫原性、免疫保護效果進行了系統(tǒng)性的驗證及評價，為開發(fā)更優(yōu)的、具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的 PROTAR 疫苗候選株奠定基礎，有望促進 PROTAR 疫苗技術(shù)的推廣應用和臨床轉(zhuǎn)化。
PROTAR 疫苗 2.0，提升疫苗技術(shù)靈活通用性
司龍龍團隊開發(fā)的第一代 PROTAR 疫苗技術(shù)雖然顯示出良好的潛力，但該技術(shù)僅允許“生命開關(guān)”元件 PTD 裝載在病毒蛋白兩端（N端和C端），可能會限制技術(shù)在不同病毒中的廣泛應用。
司龍龍團隊在發(fā)表于 Nature Chemical Biology 的新研究中，將該技術(shù)進一步升級，開發(fā)了 PROTAR 疫苗 2.0，可支持 PTD 元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點，包括病毒蛋白兩端和內(nèi)部位點，有效地彌補了第一代 PROTAR 疫苗技術(shù)的缺陷。
這一技術(shù)的改進，不僅為 PTD 元件在病毒蛋白中的裝載提供了大量位點選擇空間，提高了技術(shù)靈活性和通用性，還能實現(xiàn)多個 PTD 元件在同一病毒顆粒中的同時裝載，從而提升疫苗的安全性。
在犬腎細胞（MDCK細胞）、小鼠模型、雪貂模型的驗證實驗中，研究團隊證明了 PROTAR 疫苗 2.0 具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護效果；并進一步地在多種流感病毒中證明了其通用性，有望推廣至其他病毒疫苗的研制。
總的來說，司龍龍團隊建立的 PROTAR 流感疫苗庫拓展了疫苗種類，豐富了人類防控病毒性流行性傳染病的“武器庫”。此外，開發(fā)的 PROTAR 疫苗 2.0 通過提升技術(shù)的靈活性和通用性，有望推動流感疫苗安全性及有效性的升級，為防控流感和疫苗研發(fā)具有重要的科學和應用價值。該兩項研究成果為流感疫苗研發(fā)提供了新思路。
中國科學院院士趙國屏評價道，合成生物學作為一門新興的交叉學科，借鑒工程學原理，設計改造天然生物系統(tǒng)，或合成新的生物體系，揭示生命運行規(guī)律（造物致知），變革生物體系工程化應用（造物致用），在食品、醫(yī)藥、能源、環(huán)境、材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。該工作基于合成生物學研發(fā)新型疫苗技術(shù)，豐富了人們對抗傳染性疾病的武器庫，是合成生物學推動生物醫(yī)藥發(fā)展的成功范例。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41564-024-01908-2
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