靶向蛋白降解（TPD）利用細胞自身的降解機制（例如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、溶酶體途徑）來選擇性清除目標蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD 為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點帶來了巨大希望。例如，目前已有十多項基于蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）的藥物進入人體臨床試驗，用于治療癌癥等疾病。
細胞表面的細胞膜蛋白，廣泛參與細胞識別、物質(zhì)運輸、信號轉(zhuǎn)導等生命活動，是重要的藥物研發(fā)靶點。近年來，研究人員開發(fā)了一系列針對細胞膜蛋白的靶向降解技術(shù)，例如 LYTAC、AbTAC 等。這些技術(shù)通過構(gòu)建雙功能分子，實現(xiàn)靶蛋白與細胞膜表面溶酶體穿梭受體或 E3 連接酶之間的物理綁定，借助這些受體或酶的生物學活性，促進靶蛋白內(nèi)吞至溶酶體并降解。
然而，由于雙功能分子的合成較為復雜，且依賴于特定的溶酶體穿梭受體或 E3 泛素連接酶，其應(yīng)用受到了限制。
2025年1月9日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所納米醫(yī)療技術(shù)研究中心李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員及邵喜明副研究員等人，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種全新的基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術(shù)——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。該技術(shù)通過將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯(lián)，實現(xiàn)了在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。該研究為以細胞膜蛋白為靶點的藥物研發(fā)提供了一種新的廣譜適用策略。
為了解決當前細胞膜蛋白靶向降解技術(shù)的局限性，研究團隊開發(fā)了一種基于細胞自噬的質(zhì)膜蛋白降解平臺，研究團隊將其稱為 AUTAB（autophagy-inducing antibody，自噬誘導抗體）。該工程抗體通過與聚乙烯亞胺（PEI）共價結(jié)合，通過自噬降解靶受體。AUTAB 的蛋白降解活性是自給自足的，無需溶酶體穿梭受體或 E3 泛素連接酶的參與。
接下來，研究團隊通過靶向各種臨床上重要的受體，展示了該平臺的廣泛適用性，不僅能夠在多種細胞類型中降解靶蛋白，而且能夠?qū)崿F(xiàn)對包括膜錨定蛋白 CD73 在內(nèi)的各種膜蛋白的高效靶向降解。
為了進一步提高 AUTAB 技術(shù)的可及性和便利性，研究團隊進一步開發(fā)了一種模塊化的 納米 AUTAB 系統(tǒng)，將特定的一抗與帶有聚乙烯亞胺（PEI）標簽的二抗納米抗體相結(jié)合，獲得了一種通用的 AUTAB 分子，只需在使用時搭配不同的細胞膜蛋白抗體，即可實現(xiàn)對各種細胞膜蛋白的靶向降解。
總的來說，該研究開發(fā)出了一種質(zhì)膜蛋白靶向自噬降解的新策略，該策略具有易于生成、不受細胞類型限制以及適用范圍廣等優(yōu)點。
中國科學院深圳先進院博士生程冰華、副研究員李梅青、研究助理鄭紀維為該論文的共同第一作者；李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員、邵喜明副研究員為論文共同通訊作者。
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