Cell子刊：Akk菌再添益處，我國(guó)學(xué)者證實(shí)其可增強(qiáng)肝癌免疫治療

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-01-17

2025 年 1 月 10 日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陸蔭英等聯(lián)合香港理工大學(xué)人員在 Cell Reports Medicine 發(fā)表論文，表明腸道細(xì)菌 Akk 菌可增強(qiáng) PD-1 療法在 MAFLD 相關(guān)肝細(xì)胞癌中的療效，其能減輕小鼠模型脂肪變性與腫瘤生長(zhǎng)、影響免疫細(xì)胞并與臨床患者 PD-1 療法耐藥相關(guān)。

肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的重要類型，也是世界上第六大常見(jiàn)癌癥，主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染的高流行率，以及最近越來(lái)越多的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的出現(xiàn)。

MAFLD，也就是之前的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），是一種越來(lái)越受關(guān)注的疾病，其患病率呈快速上升趨勢(shì)；30% 的成年人和 80% 的肥胖者患有這種疾病，使其成為發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的慢性肝病。MAFLD 會(huì)發(fā)展為 MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎），進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。

鑒于免疫抑制紊亂和肝臟微環(huán)境的改變是 MAFLD-HCC 的主要病理表現(xiàn)，了解這些過(guò)程的調(diào)控機(jī)制將有助于確定對(duì)抗這種致命疾病的策略。

2025年1月10日，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陸蔭英聯(lián)合香港理工大學(xué)的研究人員，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Intestinal Akkermansia muciniphila complements the efficacy of PD1 therapy in MAFLD-related hepatocellular carcinoma 的研究論文。

該研究表明，腸道細(xì)菌黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）可增強(qiáng) PD-1 療法在 MAFLD 相關(guān)肝細(xì)胞癌中的療效。

研究表明

近年來(lái)的研究顯示，腸-肝信息交流促進(jìn)了 MAFLD 進(jìn)展。MAFLD 進(jìn)展最典型的特征包括腸道微生物群多樣性的降低和革蘭陰性菌與革蘭陽(yáng)性菌比例的變化。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，MAFLD 的進(jìn)展是通過(guò)腸道內(nèi)有益微生物群向有害微生物群的轉(zhuǎn)變，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道完整性導(dǎo)致促炎和代謝毒性環(huán)境的發(fā)展。在小鼠模型和臨床患者中，給予益生菌可減緩 MAFLD 的進(jìn)展。

然而，MAFLD-HCC 過(guò)程中腸道微生物群的變化尚不清楚。多項(xiàng)研究表明，腸道微生物群與胃腸道腫瘤相關(guān)。由于腸道微生物群在調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此，鑒定出不僅可以抑制 MAFLD-HCC 進(jìn)展，而且能夠?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑提供補(bǔ)充治療的關(guān)鍵腸道微生物，顯得尤為重要。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用他們之前建立的 MAFLD 促進(jìn)肝細(xì)胞癌小鼠模型，并結(jié)合 16S rRNA 測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），也就是著名的腸道益生菌 Akk 菌，從健康組織到肝細(xì)胞癌組織呈逐步減少的趨勢(shì)。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，每天給予 Akk 菌，能夠有效減輕 MAFLD 相關(guān)肝細(xì)胞癌（MAFLD-HCC）小鼠模型中的脂肪變性的發(fā)展和腫瘤生長(zhǎng)。與 Akk 菌在維持腸道完整性方面的生理功能一致，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Akk 菌修復(fù)了腸黏膜，同時(shí)血清中脂多糖（LPS）和膽汁酸代謝物的濃度降低。通過(guò)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）和免疫譜分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Akk 菌減少了免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量，包括單核細(xì)胞來(lái)源的髓源性抑制細(xì)胞（m-MDSC）和 M2 型巨噬細(xì)胞，這可能會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞浸潤(rùn)和活化。

在多種 MAFLD-HCC 小鼠模型中，每天給予 Akk 菌聯(lián)合 PD-1 治療，通過(guò)促進(jìn) T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，發(fā)揮大程度的對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。

此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在臨床上，低水平的 Akk 菌與肝細(xì)胞癌患者 PD-1 療法耐藥以及較差的無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)。