男性與女性之間核心差異在于性染色體的不同，女性擁有兩條 X 染色體（XX），男性則有一條 X 染色體以及與之配對(duì)的一條 Y 染色體（XY）。X 染色體攜帶了數(shù)百個(gè)編碼蛋白的基因，而 Y 染色體很小，只攜帶了少量編碼蛋白的基因，女性比男性多了一條 X 染色體，這可能會(huì)導(dǎo)致女性細(xì)胞中蛋白質(zhì)表達(dá)增加，這種過(guò)量的蛋白表達(dá)將是致命的。
而大自然設(shè)計(jì)了一個(gè)聰明而又復(fù)雜的方法來(lái)解決這一問(wèn)題——X 染色體失活，在胚胎發(fā)育早期，每個(gè)細(xì)胞都會(huì)獨(dú)立做出決定，隨機(jī)關(guān)閉兩個(gè) X 染色體中的一個(gè)，從而保證了女性和男性的細(xì)胞中表達(dá)蛋白的基因數(shù)量大體上相同。
這種 X 染色體失活是通過(guò)一個(gè)只在雌性細(xì)胞中表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNA）——X-ist 在 X 染色體上順式受限傳播的實(shí)現(xiàn)的，然而，哪些因素控制著 X-ist 的這種傳播行為，它為何沒(méi)有向其他染色體擴(kuò)散？這些問(wèn)題仍有待解答。
2025年1月16日，清華大學(xué)李丕龍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院 Jeannie T. Lee 團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：A biophysical basis for the spreading behavior and limited diffusion of X-ist 的研究論文。該研究解析了 X-ist 的傳播行為和受限擴(kuò)散的生物物理學(xué)基礎(chǔ)。
當(dāng) X-ist RNA 在染色體上順式傳播時(shí)，啟動(dòng)了 X 染色體失活。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了其順式受限擴(kuò)散的生物物理學(xué)基礎(chǔ)。
X-ist RNA 與核不均一核糖核蛋白 K（HNRNPK）共同驅(qū)動(dòng)液-液相分離（LLPS），從而將染色體包裹起來(lái)。HNRNPK 液滴將 X-ist 拉入并內(nèi)化。一旦內(nèi)化，X-ist 誘導(dǎo)進(jìn)一步的相變，并“軟化” HNRNPK 液滴。X-ist 在體外能夠改變凝聚體的可變形性、黏附性和潤(rùn)濕性。其他與 X-ist 相互作用的蛋白質(zhì)被內(nèi)化并被捕獲在液滴中，導(dǎo)致 X-ist 和蛋白伴侶在凝聚體中濃度增加。研究團(tuán)隊(duì)將液-液相分離（LLPS）歸因于 HNRNPK 的 RGG 和 X-ist 的 RepB 基序，突變這些基序會(huì)導(dǎo)致 X-ist 擴(kuò)散，破壞多梳募集，并阻止 X-ist 遷移所需的染色體區(qū)室混合。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
因此，研究團(tuán)隊(duì)的出結(jié)論——HNRNPK 凝聚體中的相變，使 X-ist 能夠在局部濃縮沉默因子，并通過(guò) HNRNPK 包裹的染色體內(nèi)部通道進(jìn)行擴(kuò)散。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01417-X
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