哺乳動物內(nèi)胚層通過復(fù)雜的細胞命運決定過程發(fā)育為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及多個附屬器官。然而，對于這些器官發(fā)生的早期細胞分化過程，尤其是胚胎第8.5天（E8.5）至第9.5天（E9.5）的關(guān)鍵階段，目前仍缺乏全面的理解。
2025 年 1 月 16 日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、女性生育力促進全國重點實驗室、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心徐成冉團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Spatiotemporal and genetic cell lineage tracing of endodermal organogenesis at single-cell resolution 的研究論文。
該研究整合遺傳追蹤、單細胞分析及高分辨率成像技術(shù)，在單細胞分辨率下全面解析了哺乳動物內(nèi)胚層的器官發(fā)生過程，提出了新的內(nèi)胚層細胞分化模型，為發(fā)育生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究提供了重要的理論支持。
在這項最新研究中，研究團隊設(shè)計了創(chuàng)新性的遺傳追蹤編碼，結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）和時間序列成像技術(shù)，對 14 個內(nèi)胚層亞區(qū)的譜系軌跡及空間分布進行了精準分析。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
1、創(chuàng)新的遺傳追蹤編碼：研究團隊利用 Cre-loxP 系統(tǒng)開發(fā)了 9 種轉(zhuǎn)基因小鼠品系，實現(xiàn)了對 14 個內(nèi)胚層亞區(qū)的單獨追蹤與標記。通過熒光蛋白標記，這些編碼使每個內(nèi)胚層亞區(qū)的遺傳身份清晰可辨。
2、揭示內(nèi)胚層的多潛能與多起源現(xiàn)象：通過單細胞轉(zhuǎn)錄組測序和譜系親和指數(shù)（Lineage Affinity Index，LAI）分析，研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)內(nèi)胚層亞區(qū)具有多種發(fā)育潛能。同時，器官原基發(fā)育表現(xiàn)出廣泛的多起源現(xiàn)象。例如，肺、胃、肝、胰腺、小腸和大腸等器官均由多個亞區(qū)共同貢獻，揭示了器官發(fā)生過程中廣泛的多起源現(xiàn)象。
3、器官發(fā)生的空間模式：通過高質(zhì)量的成像技術(shù)進一步解析了內(nèi)胚層器官發(fā)生的空間軌跡，發(fā)現(xiàn)器官發(fā)生在空間上呈現(xiàn)“混合型”和“拼接型”兩種模式?；旌闲停ㄈ绶魏透危╋@示不同來源細胞的混合分布，而拼接型（如胃腸道）表現(xiàn)為不同來源細胞在空間上的區(qū)域拼接。
4、重新定義胰腺發(fā)育路徑：研究揭示了胰腺的多元發(fā)育路徑，發(fā)現(xiàn)早期胰腺內(nèi)分泌細胞直接來源于內(nèi)胚層細胞，而非傳統(tǒng)觀點中的胰腺祖細胞。
總的來說，該研究全面繪制了內(nèi)胚層器官發(fā)生的時空軌跡，提出了混合型和拼接型兩種器官空間分布模式，為經(jīng)典的細胞分化模型提供了全新視角。這些發(fā)現(xiàn)不僅為發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論研究奠定了堅實基礎(chǔ)，還為再生醫(yī)學(xué)中的器官再造以及高級類器官模型的開發(fā)提供了重要參考。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生李可冉、八年制本科生余佩隆以及前沿交叉學(xué)科研究院PTN項目博士生鄭奇棋為論文共同第一作者，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐成冉教授為論文通訊作。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01425-9
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