胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）作為一類新型降糖藥，在過(guò)去幾年里因其對(duì)心血管和腎臟的保護(hù)作用以及顯著的減重效果而廣受歡迎。
隨著以司美格魯肽為代表的 GLP-1RA 的廣泛使用，來(lái)自觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，GLP-1RA 除了降糖、減重、保護(hù)心血管和腎臟外，還能幫助戒酒，緩解睡眠呼吸暫停，改善關(guān)節(jié)炎，甚至能降低阿爾茨海默病及帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；然而，GLP-1RA 的使用也可能帶來(lái)多種胃腸道副作用（包括惡心、嘔吐和腹瀉）等。
考慮到 GLP-1RA 在全世界的風(fēng)靡程度，其健康獲益以及潛在風(fēng)險(xiǎn)值得進(jìn)一步研究。
2025 年 1 月 20 日，圣路易斯華盛頓大學(xué)的 Ziyad Al-Aly 團(tuán)隊(duì)在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists 的研究論文。
這項(xiàng)針對(duì) 240 萬(wàn)參與者的觀察性研究顯示，使用 GLP-1RA（主要是司美格魯肽），與成癮障礙、精神障礙、癲癇發(fā)作、神經(jīng)認(rèn)知障礙（包括阿爾茨海默病和癡呆）、凝血障礙、心臟代謝障礙、感染性疾病以及幾種呼吸系統(tǒng)疾病等 42 種健康風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)；與胃腸道疾病、低血壓、暈厥、關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石、間質(zhì)性腎炎以及藥物性胰腺炎等 19 種健康風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這些結(jié)果有助于我們更全面地了解 GLP-1RA 的健康獲益和風(fēng)險(xiǎn)，并有助于指導(dǎo)臨床治療和機(jī)制研究。
研究團(tuán)隊(duì)分析了美國(guó)退伍軍人事務(wù)部的數(shù)據(jù)，研究了 215970 名糖尿病患者使用 GLP-1RA（主要是司美格魯肽）和 175 種健康結(jié)局之間的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)將之與使用大約 170 萬(wàn)使用非 GLP-1RA 類降糖藥物的糖尿病患者進(jìn)行了對(duì)比，包括磺酰脲類藥物（sulfonylureas）、DPP4抑制劑（DPP4i）和SGLT2抑制劑（SGLT2i）這幾種常用降糖藥物。
結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，GLP-1RA 與數(shù)十種疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，包括心臟病、卒中和腎臟疾病，此外，GLP-1RA 使用者的精神疾病風(fēng)險(xiǎn)降低了 18%，阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)降低了 12%，成癮障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低了 13%。
該研究還顯示，GLP-1RA 與多種健康風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，除了胃腸道副作用外，GLP-1RA 使用者的關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)增加了 11%，胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加了 146%，而胰腺炎是一種可導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥的胰腺炎癥。
具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用 GLP-1RA 與 42 種疾病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，這些疾病包括——血液和造血器官疾?。?凝血障礙、貧血）、循環(huán)系統(tǒng)疾?。ㄐ呐K衰竭、肺動(dòng)脈高壓、下肢深靜脈血栓后遺癥、血栓栓塞疾病、心臟驟停、心肌梗死、缺血性卒中、慢性靜脈炎、壞疽、急性肺栓塞、深靜脈血栓、出血性卒中）、消化系統(tǒng)疾?。ǜ嗡ソ?、炎癥性腸?。?、內(nèi)分泌/營(yíng)養(yǎng)和代謝疾?。ㄘ澥嘲Y）、泌尿生殖系統(tǒng)疾?。毙阅I損傷、泌尿道感染、慢性腎?。?、傳染病和寄生蟲(chóng)?。〝⊙Y、細(xì)菌感染）、精神疾?。ň凭褂谜系K、精神分裂癥等6種精神疾?。?、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病（肌肉疼痛、骨髓炎）、腫瘤（肝癌）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄉ窠?jīng)認(rèn)知障礙、癲癇）、呼吸系統(tǒng)疾?。ê粑ソ?、感染性肺炎、慢性阻塞性肺病、胸腔積液、非感染性肺炎、吸入性肺炎、術(shù)后呼吸并發(fā)癥），以及休克、發(fā)熱。
值得一提的是，上述結(jié)果顯示了 GLP-1RA 在公認(rèn)的獲益之外的潛在有益效果，包括與成癮障礙風(fēng)險(xiǎn)降低，以及精神疾病、癲癇、細(xì)菌感染、肺炎等疾病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。
使用 GLP-1RA 與 19 種疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這些疾病包括——循環(huán)系統(tǒng)疾?。ǖ脱獕海?、消化系統(tǒng)疾?。ㄎ甘彻芊戳?、痔瘡、憩室病/憩室炎、胃炎、非感染性腸胃炎、胃輕癱）、泌尿生殖系統(tǒng)疾?。I結(jié)石、間質(zhì)性腎炎）、肌肉骨骼系統(tǒng)疾?。P(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨痛、肌腱炎/滑膜炎、骨關(guān)節(jié)炎）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄋ哒系K、頭痛），以及惡心嘔吐、腹部疼痛和暈厥。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)大規(guī)模觀察性研究證實(shí)了之前的 GLP-1RA 研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果，也揭示了之前未報(bào)告的 GLP-1RA 的新的健康獲益和風(fēng)險(xiǎn)。這些研究結(jié)果有助于指導(dǎo)臨床治療，提高藥物警戒，并指導(dǎo)機(jī)制和臨床研究的發(fā)展，以評(píng)估 GLP-1RA 的廣泛多效性。此外，研究團(tuán)隊(duì)還指出，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是觀察性的，不能表明因果關(guān)系。還需要在其他隊(duì)列和臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究來(lái)確認(rèn)這些結(jié)果。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03412-w
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