先天性心臟病是最常見(jiàn)的出生缺陷。2005年，Nature 期刊首次報(bào)道了 NOTCH1 突變與心臟主動(dòng)脈瓣膜發(fā)育畸形和胸主動(dòng)脈瘤的關(guān)聯(lián)，其突變?cè)谙忍煨孕呐K病中的發(fā)生率較高。此后，Notch 配體 JAG1 等風(fēng)險(xiǎn)基因相繼被發(fā)現(xiàn)。
然而，近20年，Notch 信號(hào)通路基因異常導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤的具體機(jī)制仍不明確，存在機(jī)械力假說(shuō)與基因調(diào)控假說(shuō)的爭(zhēng)議。機(jī)械力假說(shuō)認(rèn)為瓣膜發(fā)育畸形造成的長(zhǎng)期血流動(dòng)力改變是主要致病因素；而基因調(diào)控假說(shuō)則強(qiáng)調(diào) Notch 信號(hào)異常是獨(dú)立致病因素。發(fā)病機(jī)制上的分歧導(dǎo)致臨床診治方案存在疑問(wèn)。
2025 年 1 月 14 日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院張煒佳團(tuán)隊(duì)在 Nature Cardiovascular Research 期刊發(fā)表題為：Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice 的研究論文。
該研究揭示了線粒體質(zhì)量控制失調(diào)是 Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤的致病機(jī)制，并證實(shí)了線粒體融合蛋白和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A是關(guān)鍵靶點(diǎn)。該研究解答了長(zhǎng)達(dá) 20 年的學(xué)術(shù)爭(zhēng)論，為探索在 Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤中恢復(fù)線粒體功能的藥物干預(yù)措施提供了分子框架。
在前期的體外模型（器官芯片）實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了 Notch1 和 Notch 轉(zhuǎn)錄靶基因 Mfn1/2 等平滑肌條件性敲除小鼠，并通過(guò)觀察其自然病史發(fā)現(xiàn)：Mfn1/2 敲除小鼠的表型較 Notch1 敲除小鼠更加嚴(yán)重，包括更高的夾層發(fā)生率和破裂死亡率。研究團(tuán)隊(duì)還在疾病進(jìn)展的不同時(shí)間點(diǎn)，使用腺相關(guān)病毒（AAV）和小分子藥物進(jìn)行拯救實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了 Mfn1/2 是有效靶點(diǎn)。研究揭示了 Notch 亞型的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)靶點(diǎn)：NOTCH1 突變通過(guò)減弱 Notch 信號(hào)介導(dǎo)的線粒體功能基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞線粒體質(zhì)量控制功能的失調(diào)，且線粒體融合蛋白 Mitofusin 是潛在的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。
總體而言，器官芯片模型和小鼠模型的系列研究成果表明：盡管血流動(dòng)力學(xué)會(huì)加劇病變，但是 Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展并不依賴于血流動(dòng)力學(xué)因素，Notch 信號(hào)基因調(diào)控異常是獨(dú)立的致病因素。這為 Notch 突變亞型的基因調(diào)控致病假說(shuō)提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。
這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)與近年來(lái)臨床報(bào)道相符。例如，臨床案例報(bào)道部分?jǐn)y帶 NOTCH1 功能喪失（LOF）突變的患者雖然未表現(xiàn)出主動(dòng)脈瓣膜畸形，但仍發(fā)生了進(jìn)展性的胸主動(dòng)脈瘤；高達(dá) 33% 的主動(dòng)脈瓣膜畸形新生兒出生時(shí)已表現(xiàn)出主動(dòng)脈擴(kuò)張表型，但在這一階段尚未經(jīng)歷長(zhǎng)期的異常機(jī)械力因素。
Notch信號(hào)通路異常的致病機(jī)制。Notch信號(hào)調(diào)控MFN1、MFN2、TFAM等參與線粒體質(zhì)量控制的基因表達(dá)，其異常是導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤的關(guān)鍵因素和潛在靶點(diǎn)。
綜上，Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤病理生理學(xué)的新發(fā)現(xiàn)及相關(guān)臨床證據(jù)，為未來(lái)更精準(zhǔn)的臨床風(fēng)險(xiǎn)管理和治療策略提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
值得一提的是，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)踐了將微生理系統(tǒng)模型（即器官芯片）作為預(yù)實(shí)驗(yàn)工具，以指導(dǎo)基因工程動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案的組合研究策略。這一層次互補(bǔ)的整合研究策略打破了單一使用基因工程小鼠的傳統(tǒng)研究模式。在 Nature Cardiovascular Research 期刊的 Behind the Paper 欄目中，研究團(tuán)隊(duì)介紹了這一有趣的實(shí)驗(yàn)策略和初衷：心血管實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的建立和觀察周期通常較長(zhǎng)。在該研究中，小鼠模型的構(gòu)建與繁育、隨后的表型觀察以及挽救實(shí)驗(yàn)，耗時(shí)超過(guò)三年。這一漫長(zhǎng)的時(shí)間線意味著，盡管研究團(tuán)隊(duì)可能有許多創(chuàng)新性但具有推測(cè)性、甚至冒險(xiǎn)或“瘋狂”的科學(xué)假設(shè)，但他們往往因?yàn)椴豢深A(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)而不愿意啟動(dòng)全新實(shí)驗(yàn)。此前，實(shí)驗(yàn)室已開(kāi)發(fā)了血管器官芯片模型。這種快速周轉(zhuǎn)的微生理學(xué)模型利用了來(lái)自手術(shù)和小鼠樣本的原代細(xì)胞和組織，同時(shí)結(jié)合了機(jī)械力生理?xiàng)l件，可以在較短周期便捷地完成科學(xué)假設(shè)的驗(yàn)證……
復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院張煒佳研究員為論文通訊作者，復(fù)旦大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院唐毓祎博士，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士畢業(yè)生張晶晶、碩士生方藝瑄和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科朱鎧副主任醫(yī)師為論文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺(tái)工作人員晏國(guó)全、張磊、沈楓林等為工作的開(kāi)展提供了支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00603-z
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