Nature Cancer：江鵬/祝海川/李程/張澤民團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CAR-T抗實(shí)體瘤效果的新靶點(diǎn)

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作者：王聰來源：生物世界

2025-01-21

2025 年 1 月，清華、北大、武漢科技大等校人員于 Nature Cancer 發(fā)表研究，通過多組學(xué)分析及功能篩選鑒定出 ETV7 是驅(qū)動(dòng) CD8 + T 細(xì)胞耗竭的轉(zhuǎn)錄因子，其可作腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)，敲低它能增強(qiáng) CAR - T 抗實(shí)體瘤效果。

CD8+ T 細(xì)胞的耗竭是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵阻礙，當(dāng)前研究集中于腫瘤微環(huán)境對(duì) CD8+ T 細(xì)胞的調(diào)控，而忽視了 CD8+ T 細(xì)胞自身因素。不同腫瘤的微環(huán)境存在巨大差異， CD8+ T 細(xì)胞無一例外進(jìn)入耗竭狀態(tài)，這暗示除了外在環(huán)境因素，尚可能存在驅(qū)動(dòng) CD8+ T 細(xì)胞耗竭的內(nèi)在因素。

因此，篩選在不同類型的腫瘤中普遍存在的 CD8+ T 細(xì)胞耗竭機(jī)制及潛在的驅(qū)動(dòng)因素，可為同時(shí)靶向治療不同腫瘤提供可能。

2025 年 1 月 13 日，清華大學(xué)江鵬、武漢科技大學(xué)祝海川、北京大學(xué)李程、張澤民等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)從 21 種腫瘤病人中篩選到小鼠中缺失而人類具有的轉(zhuǎn)錄因子 ETV7，是驅(qū)動(dòng)CD8+ T細(xì)胞命運(yùn)向耗竭轉(zhuǎn)化的核心，且廣泛存在不同腫瘤中。臨床前免疫治療研究發(fā)現(xiàn)，靶向 ETV7 顯著增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的抗實(shí)體瘤治療效果。

研究發(fā)現(xiàn)

為了篩選在臨床病人中廣泛存在的免疫逃逸的關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)使用 21 種腫瘤病人的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與 ATAC-seq 數(shù)據(jù)進(jìn)行多組學(xué)分析，并通過功能性篩選，鑒定到 ETV7 是一個(gè)全新促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞終末分化的轉(zhuǎn)錄因子。進(jìn)一步功能研究發(fā)現(xiàn)， ETV7 的表達(dá)通過促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞的耗竭，抑制其殺傷腫瘤和清除病毒的能力。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在 CD8+ T 細(xì)胞分化過程中，ETV7 作為中心調(diào)控因子，逐漸增強(qiáng)與耗竭基因（CTLA4、TOX等七個(gè)基因）和記憶基因（TCF7等4個(gè)基因）的結(jié)合與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，通過結(jié)合和調(diào)控多個(gè)經(jīng)典T細(xì)胞耗竭相關(guān)基因（CTLA4、TOX等七個(gè)基因）和記憶基因（TCF7等4個(gè)基因），將 CD8+ T 細(xì)胞的命運(yùn)從記憶轉(zhuǎn)化為終末耗竭，說明 ETV7 可能是人 CD8+ T 細(xì)胞耗竭命運(yùn)決定的中心調(diào)控因子（master regulator）。進(jìn)一步將該研究應(yīng)用于臨床前實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在 CAR-T 治療實(shí)體瘤模型中，敲低 ETV7 的表達(dá)能夠顯著抑制 CAR-T 細(xì)胞耗竭，增強(qiáng) CAR-T 殺傷腫瘤的功能，為腫瘤免疫治療提供了新的策略和篩選靶標(biāo)。

CD8+ T 細(xì)胞分化過程腫瘤病人單細(xì)胞多組學(xué)與篩選鑒定到 ETV7 是調(diào)控 CD8+ T 細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄焦點(diǎn)，促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞的終末分化（耗竭）與功能缺失。靶向 ETV7 有效增強(qiáng) CAR-T 殺傷實(shí)體瘤的效率。