Science子刊：浙江大學(xué)平淵團(tuán)隊(duì)開發(fā)體內(nèi)巨噬細(xì)胞特異性RNA編輯系統(tǒng)——MAGE，增強(qiáng)抗腫瘤免疫

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作者：王聰來源：生物世界

2025-01-21

2025 年 1 月 15 日，浙江大學(xué)平淵團(tuán)隊(duì)于 Science Translational Medicine 發(fā)表研究開發(fā)巨噬細(xì)胞特異性編輯系統(tǒng)（MAGE），利用 PBAE 遞送載體遞 CasRx 質(zhì)粒 DNA，繞過巨噬細(xì)胞 DNA 傳感器實(shí)現(xiàn) RNA 編輯，破壞 “別吃我” 信號(hào)增強(qiáng)抗腫瘤免疫，為癌癥治療提供平臺(tái)。

巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用，使其成為基因治療策略的一個(gè)有吸引力的靶標(biāo)。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)細(xì)胞表面“別吃我”（Don't eat me）信號(hào)，以逃逸巨噬細(xì)胞的吞噬。因此，在巨噬細(xì)胞中識(shí)別并阻斷這些信號(hào)，可能是一種改善抗腫瘤吞噬作用的策略。

然而，巨噬細(xì)胞很難靶向轉(zhuǎn)染，這是因?yàn)榫奘杉?xì)胞的核酸傳感機(jī)制會(huì)觸發(fā)對(duì)外源質(zhì)粒 DNA 的降解。

2025 年 1 月 15 日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室平淵團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Macrophage-specific in vivo RNA editing by anti-inflammatory polymeric formulation promotes phagocytosis and tumor immunity in mice 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種巨噬細(xì)胞特異性編輯系統(tǒng)（MAGE），該系統(tǒng)利用聚β-氨基酯（PBAE）遞送載體將編碼 RNA 編輯器 CasRx 的質(zhì)粒 DNA 遞送到巨噬細(xì)胞，繞過巨噬細(xì)胞的 DNA 傳感器，在體內(nèi)和體外實(shí)現(xiàn)對(duì)巨噬細(xì)胞的特異性 RNA 編輯，有效破壞“別吃我”（Don't eat me）信號(hào)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

MAGE 該研究鑒定了一種四臂分支的聚β-氨基酯（PBAE）——PBAE29，能夠?qū)崿F(xiàn)高效的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)染。與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體或電穿孔質(zhì)粒轉(zhuǎn)染相比，PBAE29介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)染對(duì)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和炎性小體活化的刺激更小。通過使用微型環(huán)狀質(zhì)粒編碼 RNA 編輯器 CasRx，轉(zhuǎn)染效率可進(jìn)一步提高。

MAGE 系統(tǒng)采用了一層羧化甘露聚糖涂層來靶向巨噬細(xì)胞甘露糖受體，并使用巨噬細(xì)胞特異性啟動(dòng)子以增強(qiáng)靶向選擇性。將 CasRx 與靶向巨噬細(xì)胞表面受體 SIRPα 和 Sig10 的 gRNA 一起遞送，可有效降低這兩種蛋白的表達(dá)水平，解除“別吃我”（Don't eat me）信號(hào)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。

在小鼠腫瘤模型（包括人源胰腺癌異種移植小鼠模型）中，MAGE 系統(tǒng)顯示出在體內(nèi)靶向巨噬細(xì)胞、刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)、縮小腫瘤體積以及延長(zhǎng)生存期的效果。

小鼠腫瘤模型