近日，恒瑞港股IPO的招股書正式披露，眾人關(guān)注的自然是恒瑞在創(chuàng)新藥板塊營(yíng)收占比的上升，研發(fā)的巨額投入以及目前出海的歷程，畢竟港股上市可以看作是為了之后國(guó)際化做的遠(yuǎn)期規(guī)劃。醫(yī)藥一哥，正在發(fā)起一場(chǎng)創(chuàng)新藥遠(yuǎn)征，用地毯式轟炸的方式覆蓋創(chuàng)新藥板塊的各個(gè)細(xì)分field。

但或許在這些之前，更應(yīng)該關(guān)注的是恒瑞目前具有較大可能性BD的早期管線，一家將fast follow做到極 致的醫(yī)藥巨頭，能夠在現(xiàn)有的條件下把中國(guó)創(chuàng)新藥BD“批發(fā)倉(cāng)庫(kù)”的故事講好，這是目前醫(yī)藥一哥創(chuàng)新藥板塊給市場(chǎng)帶來(lái)的前瞻

這個(gè)問(wèn)題回到根本，是對(duì)恒瑞早期管線的剖析，挖掘出其中具有BD價(jià)值的管線。這也是本文撰寫的目的。

01

BD回眸

恒瑞的創(chuàng)新藥板塊收入上來(lái)看，其創(chuàng)新藥收入占總營(yíng)收的百分比從2022年的38.1%到2023年的43.4%，并且2024年的前三季度已經(jīng)攀升到了47.7%。而且如今來(lái)看，這個(gè)收入遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到平臺(tái)期的跡象，一方面，恒瑞的創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)營(yíng)收持續(xù)放量，另一方面，恒瑞2024年的BD交易惹人注目，一筆筆的美元首付款充盈著其創(chuàng)新藥板塊收入。

從BD整體來(lái)看，恒瑞做創(chuàng)新藥以fast follow為主，主打一個(gè)效率高＋量大管飽，短時(shí)間內(nèi)做出的me better使其可以大程度講好中國(guó)BD批發(fā)倉(cāng)庫(kù)的故事。

去年5月，恒瑞的GLP-1小分子藥物管線組合被打包以newco方式BD給了海外組局的新公司：Hercules（現(xiàn)在的名字叫Kailera Therapeutics），該模式以其新穎性一時(shí)打開了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海的新局面，2024年下半年，諸多biotech/biopharma紛紛效仿：以管線為核心資產(chǎn)，國(guó)際資本高層擔(dān)任新公司擔(dān)任CEO，國(guó)內(nèi)biotech/biopharma拿到new company的部分股權(quán)，并且可能會(huì)拿到一個(gè)董事會(huì)的席位（例如康諾亞與PML的newco交易）。

今年1月，恒瑞的GLP-1管線已經(jīng)讀出了初步數(shù)據(jù)。根據(jù)其披露的公告，其GLP-1/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑HRS9531在II臨床獲得了積極進(jìn)展：每周一次皮下注射8mg HRS9531治療36周后，受試者經(jīng)安慰劑調(diào)整后的平均體重減輕21.1%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未經(jīng)安慰劑調(diào)整的，即相較于基線而言，受試者的體重平均減輕22.8%。同時(shí)，所有受試者中，有59%的受試者體重較基線減輕了20%甚至更多，并且，目前減重還沒(méi)有到達(dá)平臺(tái)期。

該數(shù)據(jù)放在雙靶點(diǎn)中是相當(dāng)具有競(jìng)爭(zhēng)力的。效果如何？可以參照下圖華創(chuàng)研究所醫(yī)藥組繪制的GLP-1類型減重藥物的減重百分比-時(shí)間坐標(biāo)圖對(duì)照。以上月公布的安進(jìn)的GLP-1激動(dòng)/GIPR拮抗藥物AMG133為例，其II期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，經(jīng)過(guò)52周治療后，減重約18%（亞組方面，280mg劑量組減重20%）。

安進(jìn)遇到了滑鐵盧的同時(shí)，也間接證明了GIPR拮抗路線的一些問(wèn)題，同時(shí)，也讓恒瑞的HRS9531減少了一個(gè)進(jìn)度相似的對(duì)手。

（圖片來(lái)源：華創(chuàng)新藥公眾號(hào)）

而最近的另一場(chǎng)值得關(guān)注的交易是恒瑞的DLL3 ADC——SHR-4849。該BD交易7500萬(wàn)美元的首付款，研發(fā)里程碑款累計(jì)不超過(guò)2億美元，銷售里程碑款累計(jì)不超過(guò)7.7億美元。DLL3 ADC方面，是在再鼎的DLL3 ADC披露其驚艷的數(shù)據(jù)后開始火熱的，大家看到了這個(gè)靶點(diǎn)用在SCLC上擁有超過(guò)B7H3靶點(diǎn)用在SCLC上的潛力，因此恒瑞，信達(dá)的DLL3 ADC陸續(xù)BD。

并且，恒瑞的ADC總體來(lái)說(shuō)和再鼎（與宜聯(lián)共同開發(fā)）的DLL3 ADC是一個(gè)技術(shù)方向，payload都是在dxd上做的me too or me better。

雖然還沒(méi)展示臨床的初步數(shù)據(jù)，但有再鼎的同靶點(diǎn)相似payload ADC珠玉在前，相信恒瑞該ADC也將展示其初步優(yōu)異的療效。

02

大分子的“好貨”

可以先從融合蛋白開始敘述。

膀胱癌是一個(gè)較為“低調(diào)”但是對(duì)于又是一個(gè)值得重視的適應(yīng)癥，它目前的主要療法一方面是手術(shù)治療和化療，另一方面，用在肺結(jié)核上的疫苗卡介苗對(duì)其也有明顯的療效。國(guó)外對(duì)其開發(fā)的新生代療法一方面是創(chuàng)新劑型，典型代表是強(qiáng)生的TAR-200——把化療藥物吉西他濱做出緩釋劑型，可以讓其在膀胱內(nèi)長(zhǎng)久停留，緩慢釋放，這是膀胱癌的一個(gè)比較有特色的方向，同方向的還有烏龍制藥。

而另一個(gè)方向則是IL-15，代表管線是ImmunityBio的Anktiva已經(jīng)于去年4月份獲批用于治療卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC) 伴原位癌 (CIS)。

N-803（Anktiva）即為IL-15超激動(dòng)劑的融合蛋白，由IL-15突變體(IL-15N72D)與IL-15Rαsushi 結(jié)構(gòu)域以及IgG1 Fc融合蛋白結(jié)合而成， IL-15Rα sushi 結(jié)構(gòu)域使得其無(wú)需通過(guò)像天然IL-15 所必需的反式呈遞方式才能激活下游信號(hào)通路，且IgG1-Fc 片段極大延長(zhǎng)了藥物半衰期。

如圖所示，ImmunityBio希望把其作為“backbone”去拓展其他癌種的適應(yīng)癥，而不是偏安于與BCG聯(lián)用于膀胱癌一隅，目前最 大的看點(diǎn)是在肺癌適應(yīng)癥上與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的突破。

（2025 JPM大會(huì)PPT）

但是，光是膀胱癌這個(gè)市場(chǎng)，就足夠諸家深耕者去瓜分。強(qiáng)生在今年JPM大會(huì)上給了TAR-200濃墨重彩的介紹，足見(jiàn)對(duì)該適應(yīng)癥重視程度。

鋪墊這么多，正是想說(shuō)明恒瑞在該領(lǐng)域已有布局，其管線SHR-1501正是與ANKTIVA相似的同靶點(diǎn)融合蛋白，同樣是先在膀胱癌上進(jìn)行突破。根據(jù)招股書，目前其臨床II期試驗(yàn)已經(jīng)接近完成。

然后是雙抗/三抗。

強(qiáng)生埃萬(wàn)妥單抗實(shí)現(xiàn)了巨大成功。恒瑞也不忘follow，目前其c-MET/EGFR雙抗已經(jīng)在今年進(jìn)入了臨床階段。首先突破的癌種應(yīng)該沒(méi)有疑問(wèn)，大概率是NSCLC。

血液瘤方面，恒瑞造出了一個(gè)不錯(cuò)的三抗——SHR-9539：靶向BCMA/CD38/CD3，相關(guān)類型的雙抗/三抗拆解詳見(jiàn)文章《大佬下注，三抗開始發(fā)力》。從結(jié)構(gòu)來(lái)看，恒瑞的設(shè)計(jì)是2：2：2對(duì)稱設(shè)計(jì)，根據(jù)新藥啟航的拆解，采用了對(duì)稱結(jié)構(gòu)后重鏈不存在錯(cuò)配問(wèn)題，F(xiàn)c引入了L234A，L235A突變?nèi)コ鼳DCC效應(yīng)，筆者猜測(cè)是為了增強(qiáng)安全性。

（圖片來(lái)源：公眾號(hào)新藥啟航）

該藥已于去年7月獲批臨床，目前也是一條超級(jí)具有BD潛力的管線。

SHR-7787則是靶向DLL3和TCE的雙抗，它的看點(diǎn)在于皮下注射進(jìn)度極快，2024年10月，恒瑞啟動(dòng)了其I/II期臨床。

雙抗/融合蛋白情況大抵如此。

ADC方面，那些比較大眾的例如HER2，TROP2，HER3，nectin-4，claudin18.2等自不必說(shuō)，恒瑞均有覆蓋，這里介紹一款恒瑞覆蓋的一款小眾靶點(diǎn)ADC：靶向c-MET的ADC藥物：SHR-1826。

在該靶點(diǎn)的ADC上，目前艾伯維已經(jīng)做出了成績(jī)：重點(diǎn)關(guān)注其二代c-MET ADC——ABBV-400，采用TOPI類毒素作為載荷。根據(jù)NCT05029882試驗(yàn)（NSCLC適應(yīng)癥），患者基線方面，中位治療線數(shù)為2，98%患者接受過(guò)化療，96%患者接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，33%接受過(guò)靶向治療，算是較為典型的后線治療。療效方面，其cORR達(dá)到了47.9%，mPFS為6.9個(gè)月，非?？捎^。

恒瑞的臨床數(shù)據(jù)如果得當(dāng)，該藥大概率將要復(fù)刻DLL3 ADC的BD，并且主打NSCLC適應(yīng)癥，金額必定是要明顯更高。

03

小分子的“好貨”

首先比較有意思的管線是HRS-6209——一款CDK4抑制劑，此前在文章《創(chuàng)新一哥的最 大招，不是盈利》中介紹了該靶點(diǎn)，是CDK4/6抑制劑靶點(diǎn)的下一代延伸，主要目的是為了提高藥物的安全性。

恒瑞目前該藥聯(lián)用HRS-8080/HRS-1358的療法已經(jīng)到了臨床II期階段，用于乳腺癌的后線治療。

此外，是去年進(jìn)入臨床階段的HRS-2189，靶向KAT6的小分子抑制劑。KAT6即賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶，KAT6A在分裂旺盛的細(xì)胞中表達(dá)尤為豐富，典型的就是癌細(xì)胞。但是，目前針對(duì)該靶點(diǎn)在通路上如何影響癌癥進(jìn)展，研究還不算很透徹。該藥的典型管線是輝瑞的PF-07248144，主要聯(lián)合氟維司群和CDK4/6抑制劑，從這個(gè)角度來(lái)看，未來(lái)該靶點(diǎn)抑制劑主要拓展方向也應(yīng)該是乳腺癌。

該靶點(diǎn)抑制劑之所以值得關(guān)注，是因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)生了大額的BD交易，并且發(fā)生時(shí)分子還在臨床前階段：去年年初，美納里尼與英矽智能達(dá)成合作，美納里尼獲得了KAT6管線MEN2312的全球獨(dú)家開發(fā)權(quán)益，交易總額達(dá)5億美元。

此外，還有乳腺癌方面的組合藥物——靶向SERD的小分子抑制劑HRS-8080，前文提到，它將與HRS-6209聯(lián)用，共同在乳腺癌上拓展。

PROTAC方面，恒瑞的PROTAC方向是經(jīng)典的protac在癌癥上的拓展方向，乳腺癌和前列腺癌。HRS-5041靶向雄激素受體，HRS-1358靶向雌激素受體。這和ARVINAS的開發(fā)思路是一致的。其中HRS-5041作為AR抑制劑的下一代藥物，有著克服AR抑制劑耐藥的潛力，是后線治療非常重要的生力軍。

從恒瑞專利書的推測(cè)結(jié)構(gòu)（WO2021/143822A1中的化合物12）和ARVINAS的雌激素受體降解劑——ARV-471的比較來(lái)看，二者的linker核心結(jié)構(gòu)沒(méi)有差別，兩端結(jié)構(gòu)的差別也不算大，總體來(lái)說(shuō)是在ARV-471基礎(chǔ)上做follow，現(xiàn)在還沒(méi)有看到臨床數(shù)據(jù)，但能做到ARV-471的me too，療效也很不錯(cuò)。

（圖片來(lái)源：專利書WO2021/143822A1）

結(jié)語(yǔ)：醫(yī)藥一哥總體來(lái)說(shuō)，創(chuàng)新藥板塊目前只能說(shuō)剛走完開端，遠(yuǎn)沒(méi)有見(jiàn)頂，轉(zhuǎn)型遠(yuǎn)征路漫漫，接下來(lái)還有數(shù)年的BD窗口期，就看恒瑞怎么抓住機(jī)會(huì)，繼續(xù)做出一個(gè)接一個(gè)大deal了。