生物催化在細(xì)胞代謝和生物制造中扮演著至關(guān)重要的角色，多酶級聯(lián)催化被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域。自然界中，多酶復(fù)合體的空間結(jié)構(gòu)通常被精細(xì)調(diào)控以控制催化反應(yīng)速率。受自然啟發(fā)，研究人員通過融合酶、蛋白支架和核酸支架等多種組裝策略來構(gòu)建人工多酶復(fù)合體，從而提高級聯(lián)反應(yīng)的催化效率。然而，人工多酶復(fù)合體的空間構(gòu)效關(guān)系困擾學(xué)界 50 多年，人工多酶組裝只能依賴于實驗試錯，還沒有相應(yīng)的理性設(shè)計工具，限制了其應(yīng)用。
2025 年 1 月 24 日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院/張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng)新研究中心倪俊團(tuán)隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Rational multienzyme architecture design with iMARS 的研究論文，
該研究揭示了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，解決了 50 多年以來多酶組裝無標(biāo)準(zhǔn)的難題，實現(xiàn)人工多酶復(fù)合體序列到功能的理性設(shè)計。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊通過高通量測試及空間結(jié)構(gòu)預(yù)測，解析了人工多酶復(fù)合體的空間構(gòu)效關(guān)系，初步破譯了多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，發(fā)現(xiàn)融合酶的空間距離和通道角度是影響催化效率的關(guān)鍵因素。
基于此，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種人工多酶復(fù)合體理性設(shè)計工具——iMARS，內(nèi)置包含上千種不同性質(zhì) linker 的數(shù)據(jù)庫，通過 ParaFold 進(jìn)行高通量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，并基于分子對接和 CAVER 等工具進(jìn)行計算和 DO Score 打分篩選，實現(xiàn)了從氨基酸序列到人工多酶復(fù)合體相對活性的快速預(yù)測。
研究團(tuán)隊在白藜蘆醇、香蘭素和麥角硫因等化合物的生物合成，以及 PET 塑料的生物降解中探究了 iMARS 方法在不同應(yīng)用場景中的設(shè)計能力。
其中，設(shè)計的最佳融合酶相較游離酶使得工程大腸桿菌的白藜蘆醇產(chǎn)量提升了 45.1 倍，并在釀酒酵母和光合微生物藍(lán)藻中也進(jìn)行應(yīng)用，表明了 iMARS 作為分子水平的設(shè)計工具可廣泛適用于不同宿主細(xì)胞。在 PET 塑料的體外生物降解實驗中，掃描電子顯微鏡（SEM）觀察到設(shè)計的融合酶對 PET 薄膜的降解侵蝕痕跡更加顯著。在麥角硫因合成的分批補(bǔ)料發(fā)酵過程中，包含優(yōu)化設(shè)計融合酶的工程菌株的生產(chǎn)效率達(dá)到最高水平，展現(xiàn)了 iMARS 在生物制造工業(yè)化中的潛力。
目前，iMARS 可在線使用（http://www.imars-lumybio.com/），為研究人員快速設(shè)計多酶復(fù)合體提供了便利。
總的來說，這項研究基于多種深度學(xué)習(xí)軟件開發(fā)，體現(xiàn)了人工智能對于生物學(xué)的推動作用。對于多酶復(fù)合體“創(chuàng)造、學(xué)習(xí)和設(shè)計”的過程也體現(xiàn)了合成生物學(xué)“造物致知、造物致用”的理念。該研究開發(fā)的 iMARS 工具是首個人工多酶復(fù)合體的理性設(shè)計工具，標(biāo)志著多酶組裝從依賴實驗試錯法邁向理性設(shè)計的新紀(jì)元，將推動合成生物學(xué)和生物制造的快速發(fā)展，對醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領(lǐng)域具有重要意義。
上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點實驗室、張江高等研究院合成科學(xué)創(chuàng)新研究中心倪俊副教授為論文通訊作者，上海交通大學(xué)博士生王嘉偉為論文第一作者，上海交通大學(xué)為第一單位。上海交通大學(xué)教授趙一雷和上海光玥生物科技有限公司孟詩雨為本研究提供了重要支持。本論文研究獲得了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點研發(fā)計劃和光玥生物的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01471-5
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