Nature子刊：浙江大學許大千團隊發(fā)現(xiàn)嘌呤代謝酶ADSL促進自噬和肝癌發(fā)生發(fā)展的新機制

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來源：生物世界

2025-02-05

2025 年 1 月 29 日，許大千研究員團隊發(fā)表研究論文，揭示嘌呤代謝酶 ADSL 通過富馬酸促進細胞自噬起始與肝癌發(fā)生發(fā)展。

細胞自噬是真核細胞利用溶酶體清除折疊錯誤、變性、受損或衰老的蛋白質(zhì)及細胞器的分解代謝過程。在受到低氧、饑餓等應激刺激時，細胞通過自噬來維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及基因組的完整。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，代謝物 α-KG 的結(jié)構(gòu)類似物，例如琥珀酸（succinate）、富馬酸（fumarate）、2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），可以競爭性抑制 α-KG 依賴的雙脫氧酶家族的酶活性，進而改變 DNA 及組蛋白的甲基化水平，通過調(diào)節(jié)促癌信號通路、氧化應激、免疫代謝等方式影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，代謝物是否可以直接調(diào)控腫瘤細胞的自噬起始仍有待探究。

2025 年 1 月 29 日，浙江大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院/浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院許大千研究員團隊在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：ADSL promotes autophagy and liver tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation 的研究論文。

該研究揭示了嘌呤代謝酶 ADSL 能夠通過其代謝產(chǎn)物富馬酸誘導 Beclin1 的甲基化，進而促進細胞自噬起始與肝癌發(fā)生發(fā)展。

嘌呤代謝酶 ADSL

腺苷酸琥珀酸裂解酶（adenylosuccinate lyase，ADSL）是催化嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵代謝酶，參與嘌呤核苷酸合成的兩個非連續(xù)步驟：
1）由琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SACIAR）生成 AICAR 的反應；
2）由腺苷酸琥珀酸生成腺苷酸單磷酸（AMP）的反應。

ADSL 催化的上述兩個酶促反應都同時伴隨代謝產(chǎn)物富馬酸的生成。許大千團隊發(fā)現(xiàn)，在脂質(zhì)缺乏的腫瘤微環(huán)境條件下，PERK 可以磷酸化肝細胞癌（HCC）中高表達的嘌呤核苷酸合成關(guān)鍵酶 ADSL 并誘導其與自噬起始復合體中的核心蛋白 Beclin1 相互作用。與 Beclin1 結(jié)合的 ADSL 所催化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物富馬酸可以特異性地抑制該互作復合物中賴氨酸去甲基化酶 KDM8 的活性，通過增加 Beclin1 的甲基化水平來抑制其與 BCL2 的結(jié)合，進而促進腫瘤細胞的自噬起始及其在脂質(zhì)缺失條件下的存活，特異性抑制 PERK-ADSL-Beclin1 信號軸的多肽可以顯著抑制肝癌細胞的自噬和腫瘤發(fā)生。

ADSL 催化