前言：近日，一只一夜之內(nèi)翻倍的美股引起了諸多投資者的關(guān)注：AKRO（Akero Therapeutics）的首發(fā)管線efruxifermin在臨床2b期試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了超預(yù)期的療效：肝硬化F4期發(fā)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的逆轉(zhuǎn)。

這個(gè)事件可以分三個(gè)維度進(jìn)行展開，一個(gè)是efruxifermin為代表的FGF-21類型的藥物未來(lái)在慢性病黑洞MASH上的曙光，在THR-β，GLP-1之后又探索了MASH的另一種治療可能性；第二個(gè)是目前布局該靶點(diǎn)的藥物與目前正在放量的Madrigal的resmetirom之間是什么關(guān)系，未來(lái)會(huì)不會(huì)有激烈的競(jìng)爭(zhēng)格局出現(xiàn)。第三個(gè)是對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)的映射，或許這個(gè)映射，并不局限于藥企。

01

肝硬化與FGF-21

眾所周知，MASH有研發(fā)黑洞之稱，諸多藥物在其之上折戟，直到這兩年Madrigal的resmetirom做出了差異化的療效并實(shí)現(xiàn)了放量上的初步成功，才讓研發(fā)黑洞這個(gè)稱號(hào)得以打破。

而肝硬化呢？MASH眾所周知是肝炎，并且它的進(jìn)程就是肝臟纖維化的進(jìn)程，二者的進(jìn)展可以說(shuō)是相輔相成的。這其中的主要原因在于是由于ECM（細(xì)胞外基質(zhì)）過(guò)度產(chǎn)生和降解不足而導(dǎo)致的ECM過(guò)度積累。而肝硬化的重要特征之一也是肝臟的纖維化。因此不管是MASH還是肝硬化，對(duì)肝纖維化進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，都是重要的治療思路。

（圖片來(lái)源：AKRO官網(wǎng)）

肝硬化分期可以分為F0-F4五個(gè)等級(jí)，分級(jí)的主要依據(jù)就是肝纖維化的程度導(dǎo)致的肝臟硬度測(cè)定值（LSM），其中F4級(jí)屬于重度肝纖維化，分為代償期（compasated）和失代償期；若此時(shí)肝硬化患者已經(jīng)進(jìn)入失代償期，那么其肝臟功能已經(jīng)進(jìn)入紊亂狀態(tài)，生存率大概率在5年以下，如果還處于代償期，那么生存率大概率還可以維持在5-10年。

（圖片來(lái)源：AKRO官網(wǎng)PPT）

肝硬化，真的是會(huì)致命。在這種情況下，F(xiàn)GF-21靶點(diǎn)與藥物又是何方神圣？FGF-21全稱為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21，是一種調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的內(nèi)分泌蛋白。其主要在肝臟和胰腺等與代謝調(diào)節(jié)的器官中表達(dá)，對(duì)于人體代謝方面發(fā)揮著激素調(diào)節(jié)的作用。就目前的研究結(jié)果來(lái)看，F(xiàn)GF21具有增強(qiáng)胰島素敏感性、調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、逆轉(zhuǎn)脂肪肝、調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)態(tài)等功能。

而efruxifermin（以下簡(jiǎn)稱EFX）走的就是這個(gè)路線，它要做的，是FGF-21 plus。它作為一個(gè)融合蛋白，其關(guān)鍵部分在于結(jié)構(gòu)中的FGF-21類似物，并且在后面帶了兩條Fc鏈，為的就是相比于天然FGF-21提高其在人體內(nèi)的半衰期，延長(zhǎng)藥效。通過(guò)將其做成融合蛋白大分子藥物的方式，其能夠做到一周一次給藥。

（圖片來(lái)源：AKRO官網(wǎng)PPT）

目前來(lái)說(shuō)，肝臟中的能量代謝通路非常復(fù)雜，前沿學(xué)術(shù)界也有很多沒(méi)有研究透徹的地方，EFX這款藥和resmetirom這類THR-β激動(dòng)劑相比，有其不同之處，前者似乎更偏向于胰島素通路，通過(guò)提高胰島素的敏感性來(lái)控制血糖與代謝，而后者似乎更直接去影響能量的代謝。當(dāng)然，不能把二者割裂開來(lái)看，事實(shí)上二者可能在人體肝臟內(nèi)本身就是相互影響的關(guān)系。 

所以，在真正到了臨床應(yīng)用的時(shí)刻，我們更重視的比較療效。

02

EFX神藥療效

能夠讓AKRO股價(jià)一夜翻倍的臨床數(shù)據(jù)，究竟其中療效的神奇之處在哪里？

先從該臨床的進(jìn)展來(lái)看，該臨床2b期研究稱之為SYMMETRY研究，一共進(jìn)展了96周，事實(shí)上在36周時(shí)就發(fā)布了該臨床研究的中期數(shù)據(jù)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分組如圖所示，安慰劑組，EFX 28mg組和EFX 50mg組。其臨床終點(diǎn)的比較來(lái)看，主要比較的是能夠讓多少百分比的患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)多少期。例如有百分之二十的患者從實(shí)現(xiàn)一期的逆轉(zhuǎn)，大致如此。

這里我們看AKRO在2023年10月發(fā)的36周期中數(shù)據(jù)情況：28毫克和50毫克EFX治療組中分別為22%和24%的患者肝纖維化至少改善了一個(gè)階段，并且MASH沒(méi)有惡化，而安慰劑組這一比例為14%。此外，在每個(gè)EFX治療組中，有4%的患者經(jīng)歷了三級(jí)或兩級(jí)肝纖維化改善，并且MASH 沒(méi)有惡化-從代F4到F1或F2，而安慰劑組這一比例為0%。在第36周時(shí)，28毫克和50毫克EFX治療組中分別有63%和60%的患者觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的MASH緩解率，而安慰劑組這一比例為26%，這是截至當(dāng)時(shí)為止報(bào)告的此類患者群體中 MASH緩解的最高反應(yīng)率。

但有意思的是，當(dāng)時(shí)AKRO發(fā)生了大跌，從50美元（記住這個(gè)數(shù)字）左右一天之內(nèi)跌到了20美元以下，可見市場(chǎng)在當(dāng)時(shí)對(duì)這個(gè)中期數(shù)據(jù)并不是真的買單。

然后就是此次的96周完整的數(shù)據(jù)公布了。在基線和第96周進(jìn)行活檢的患者（n=134）中，接受50 毫克EFX治療的患者（n=46）中有39%的患者肝硬化逆轉(zhuǎn)，且MASH沒(méi)有惡化，而接受安慰劑治療的患者（n=47）的比例為15%。在意向治療 (ITT) 人群 (n=181) 中，50mg EFX組 (n=63) 中29%的患者 肝硬化得到逆轉(zhuǎn)，且MASH沒(méi)有惡化，而安慰劑組 (n=61) 中這一比例約為 12%。

（AKRO官網(wǎng)公告）

AKRO的公司公告中特意強(qiáng)調(diào)了一點(diǎn)：SYMMETRY研究顯示，從第36周到第96周，50毫克組的效果增加了一倍多（從10%增加到24%），強(qiáng)調(diào)了更長(zhǎng)時(shí)間 EFX 治療對(duì)于代償性肝硬化 (F4) 患者的益處。當(dāng)然，筆者在參閱其2023年10月份公告的時(shí)候是沒(méi)有看到10%這個(gè)數(shù)字的（可能是別的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)的百分比數(shù)字），此外，如圖所示，其在PPT中還展現(xiàn)了肝纖維化改善上從24周到96周所翻倍的療效。我想這可以視之為該臨床試驗(yàn)超預(yù)期的原因之一：36周未到平臺(tái)期，實(shí)現(xiàn)了巨大的突破。

然后AKRO的股價(jià)翻倍，漲回了50美元以上，這大概就是2023年10月份大跌之前的數(shù)字，AKRO的股價(jià)兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，最終終于回到了夢(mèng)開始的地方。

之后簡(jiǎn)單介紹一下不良反應(yīng)：腹瀉之類的和代謝有關(guān)藥物的常見不良反應(yīng)不必多說(shuō)，萬(wàn)幸是與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是0%。50mg組有18%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止繼續(xù)用藥。不算非常嚴(yán)重。

03

EFX后續(xù)進(jìn)展與國(guó)內(nèi)映射

目前可以看到的對(duì)纖維化期數(shù)改善的總結(jié)如下：大于等于1期的逆轉(zhuǎn)，50mg做到了75%，而安慰劑只有24%。其余的如圖所示，正如AKRO所pre的，既有廣度，也有深度，更有持續(xù)度。

EFX的三期臨床名為SYNCHRONY，主要針對(duì)的患者也是F4期的代償期患者，劑量最終確定為50mg，持續(xù)96周，根據(jù)clinical trial給出的大致日期，其需要到2029年才能出主要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)在可以這么說(shuō)，該藥的催化已經(jīng)在中期之內(nèi)圓滿出清。

至于與resmetirom之間，不可否認(rèn)的是該藥的數(shù)據(jù)確實(shí)是要比resmetirom更加優(yōu)異（如下圖所示，非頭對(duì)頭比較），但是上市日期太晚，至少要到2030年，二者可能并沒(méi)有那種同時(shí)上市，同對(duì)頭商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)的緊迫感。

當(dāng)然，時(shí)間曠日持久自然也與肝硬化這類慢性病本身有關(guān)，它不是腫瘤例如肺癌，生存期的長(zhǎng)度如此，而慢性病是一場(chǎng)曠日持久的戰(zhàn)斗。

而在國(guó)內(nèi)映射方面，肝硬化方面的疾病可以重點(diǎn)關(guān)注國(guó)內(nèi)的肝病檢測(cè)龍頭——福瑞股份。其拳頭產(chǎn)品為2007年從Echosens的FibroScan，后來(lái)Echosens成為了福瑞的控股子公司。FibroScan相比于肝纖維化金標(biāo)準(zhǔn)的肝活檢而言，主要優(yōu)勢(shì)便是在于無(wú)創(chuàng)性。此外，其準(zhǔn)確度也非常不錯(cuò)，迭代有創(chuàng)的肝活檢，是該設(shè)備能夠講的不錯(cuò)故事。

更重要的則是市場(chǎng)教育，在MASH無(wú)藥可用的情況下，大家對(duì)該病甚至都不愿意去檢查，而隨著該病藥物上市數(shù)量的不斷拓展，該疾病的知名度日漸上升，所伴隨的自然是該疾病的檢測(cè)人數(shù)越來(lái)越多，這也是一個(gè)隨著下游產(chǎn)品上市，反過(guò)來(lái)教育上游市場(chǎng)的不錯(cuò)反饋過(guò)程。要知道，Resmetirom藥物說(shuō)明書中專門規(guī)定使用福瑞股份的Fibroscan作為肝脂肪含量檢測(cè)的方法。

在歐美FibroScan是獨(dú)家產(chǎn)品，專利有效期到2039年。除了專利的保護(hù)，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)等在指南里面指定了廠家為Echosens，因此，F(xiàn)ibroScan在歐美是基本沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的。

前沿的藥物研發(fā)在挖礦，后面賣水的肝病檢測(cè)公司，也會(huì)吃到這波藥物黑洞爆發(fā)的紅利。

此外，F(xiàn)GF-21激動(dòng)劑的另一個(gè)路徑是發(fā)展與GLP-1共同作用的多靶點(diǎn)的藥物，該多靶點(diǎn)藥物近期較為知名的事件是東陽(yáng)光藥的BD。2024年11月12日，Apollo Therapeutics宣布從東陽(yáng)光藥引進(jìn)GLP-1/FGF21雙靶點(diǎn)藥物HEC88473的中國(guó)外全球權(quán)益，東陽(yáng)光藥將收到1200萬(wàn)美元預(yù)付款，9.26億美元里程碑金額，以及高個(gè)位數(shù)至低雙位數(shù)的銷售分成。目前該藥在國(guó)內(nèi)處于二期臨床階段。

此外，華東醫(yī)藥旗下道爾生物在此基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，研發(fā)了DR10624——是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的GLP-1/GCG/FGF21長(zhǎng)效三重激動(dòng)劑。

結(jié)語(yǔ)：AKRO本次股價(jià)翻倍是一件非常驚喜的事件，但這也只是意味著AKRO重新回到了2023年10月前的水平，同時(shí)也意味著該管線數(shù)據(jù)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的出清，增量信息更新的停滯，未來(lái)FGF-21的潛在看點(diǎn)，在89bio，在中國(guó)這些多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的潛在BD交易上。

而隨著目前接二連三靶點(diǎn)的驗(yàn)證，MASH這個(gè)市場(chǎng)大黑洞也在從上游到下游系統(tǒng)性的爆發(fā)，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)在這其中還會(huì)以設(shè)么樣的方式去切下盡可能大的蛋糕，是該適應(yīng)癥市場(chǎng)一個(gè)較大的懸念。