以抗 PD-1/PD-L1 單抗為代表的癌癥免疫療法徹底改變了癌癥治療格局，然而，這些免疫療法只對(duì)部分癌癥患者有效。例如，結(jié)直腸癌患者通常無法從免疫療法獲得持久的臨床益處，這提示了我們，人體內(nèi)還存在著其他免疫抑制機(jī)制。
2025 年 2 月 4 日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院盧偉強(qiáng)研究員和劉明耀教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer 的研究論文。
該研究揭示了由 HCAR1 驅(qū)動(dòng)的 CCR2 陽性的多形核髓源性抑制細(xì)胞（CCR2+ PMN-MDSC）的募集是一種免疫抑制新機(jī)制，而已上市的高血壓治療藥物利血平能夠阻斷 HCAR1 驅(qū)動(dòng)的免疫抑制作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，克服對(duì) PD-1 抗體治療的耐藥性。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳酸受體 HCAR1 信號(hào)通路的激活誘導(dǎo)了結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞中趨化因子 CCL2 和 CCL7 的表達(dá)，從而導(dǎo)致免疫抑制性的 CCR2+ 多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）向腫瘤微環(huán)境募集。
在患有結(jié)直腸腫瘤的小鼠中敲除 Hcar1 基因，顯著降低了腫瘤浸潤(rùn)的 CCR2+ PMN-MDSC 的數(shù)量，增強(qiáng)了 CD8+ T 細(xì)胞的活化，從而減輕了腫瘤負(fù)荷。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌及其他癌癥患者的腫瘤樣本中檢測(cè)到了免疫抑制性的 CCR2+ PMN-MDSC 的存在。
目前，還沒有 HCAR1 的小分子拮抗劑，研究團(tuán)隊(duì)利用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選和 GPCR 功能測(cè)試體系，發(fā)現(xiàn)已獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市的高血壓治療藥物利血平能夠抑制乳酸介導(dǎo)的 HCAR1 激活，降低腫瘤細(xì)胞中 CCL2 和 CCL7 的表達(dá)，阻礙 CCR2+ PMN-MDSC 的募集，增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫，并使對(duì)免疫療法耐藥的結(jié)直腸腫瘤小鼠對(duì) PD-1 抗體治療敏感。
總的來說，該研究揭示了由 HCAR1 驅(qū)動(dòng)的 CCR2 陽性的多形核髓源性抑制細(xì)胞（CCR2+ PMN-MDSC）的募集是一種免疫抑制新機(jī)制，而已上市的高血壓治療藥物利血平能夠阻斷 HCAR1 驅(qū)動(dòng)的免疫抑制作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，克服對(duì) PD-1 抗體治療的耐藥性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-02068-5
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