白細(xì)胞介素-18（IL-18）主要通過(guò)由半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）裂解產(chǎn)生的 18 kDa 的成熟形式發(fā)揮作用。然而，IL-18 也可被其他蛋白酶加工，從而產(chǎn)生不同片段，但其功能尚不明確。
2025 年 1 月 31 日，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所孟廣勛團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院劉辰瑩團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，caspase-3 裂解產(chǎn)生的短 IL-18，通過(guò)動(dòng)員 NK 細(xì)胞發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞中，半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）對(duì) IL-18 的切割會(huì)產(chǎn)生一種 15 kDa 大小的 IL-18 形式，研究團(tuán)隊(duì)將其稱(chēng)為短 IL-18（Short IL-18）。
與成熟 IL-18 不同，短 IL-18 不分泌到細(xì)胞外，也不與 IL-18 受體 α（IL-18Rα）結(jié)合；相反，它會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，通過(guò)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶 8 （CDK8）促進(jìn) STAT1 在絲氨酸 727位點(diǎn)（Ser727）的磷酸化，并增強(qiáng) ISG15 的表達(dá)和分泌。
這種在癌細(xì)胞中的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)能動(dòng)員自然殺傷（NK）細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性作用，從而消除小鼠體內(nèi)各種同基因腫瘤以及結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，如果結(jié)直腸癌患者的細(xì)胞核內(nèi)富含短 IL-18，則其預(yù)后較好。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究突出了短 IL-18 驅(qū)動(dòng)的一種獨(dú)特的抗腫瘤途徑，caspase-3 裂解產(chǎn)生短 IL-18，其通過(guò)動(dòng)員自然殺傷（NK）細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性作用，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-02074-7
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