盡管依舊處在寒冬，2024-25年的中國生物制藥卻比以往熱鬧：出海消息絡(luò)繹不絕、Newco等新模式來勢洶洶。

對于仍處于周期低谷的生物醫(yī)藥行業(yè)來說，這是充滿轉(zhuǎn)機的一年。

然而，當(dāng)年堪稱中國創(chuàng)新藥第一家、成立22年的老牌biotech企業(yè)貝達，公司卻已處于平淡中很多年。當(dāng)年在中國制藥產(chǎn)業(yè)處于荒蕪之地時，頂住萬難，在政策未突破且資金未進入創(chuàng)新藥領(lǐng)域時，敢與原研做頭對頭試驗；2011年，貝達的“第三個一代EGFR-TKI”?？颂婺嵘鲜?，成為中國自主研發(fā)的第一款創(chuàng)新藥，突破原研藥封鎖并進醫(yī)保。

但吊詭的是，它卻沒有抓住隨后十年中國創(chuàng)新藥發(fā)展的快車道，反而被其后的百濟神州、信達、君實等biotech后發(fā)者超越。

公司近年最大的新聞來自于2024年末的新藥在美上市。12月18日，公司宣布其ALK抑制劑鹽酸恩沙替尼獲得FDA的批準(zhǔn)，用于 ALK 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。盡管這是公司首個出海藥物，但市場整體反應(yīng)較為冷淡：消息當(dāng)天及次日，公司股價幾乎沒有浮動表現(xiàn)。

相反，讓投資者們擔(dān)憂的是更多基本面的因素。“公司管線做的太慢，人才流失也嚴(yán)重。后續(xù)管線多但又沒什么特色，讓人摸不準(zhǔn)公司的重點。”一名關(guān)注貝達的投資人這樣評價公司的現(xiàn)狀。

最讓市場疑惑的，還是貝達在研發(fā)端的一些決策。去年春天，貝達被爆出大規(guī)模裁員，數(shù)百人離開公司。其中研發(fā)部門的比例在60%左右。9月13日，公司董事、資深副總裁兼首席科學(xué)家王家炳又遞交了辭職報告。據(jù)知情人士透露，至此當(dāng)年的研發(fā)團隊幾乎已經(jīng)完全“換血”。

其實，從2023年開始，貝達的2023年年報顯示，貝達藥業(yè)研發(fā)人員從2022年的647人下降到2023年的562人，下降比例為13.14%。公司的主要增長依然靠EGFR-TKI的更新?lián)Q代來維持，從艾克替尼到貝伐替尼，但這個賽道在中國競爭極為激烈。在這種情況下裁撤研發(fā)力量，無疑引發(fā)了一定的市場擔(dān)憂。

事實上，即使在貝達最輝煌的那幾年里，對研發(fā)的投入依然比較謹(jǐn)慎。一名知情人士透露，公司一個比較重大的失誤是沒有做出一款自己的PD-1。“實際早期是有立項的，但是公司為了節(jié)省研發(fā)支出，所以對于探索性的項目沒有太重視。”

無論PD-1是否是轉(zhuǎn)折點，不可否認(rèn)的是：貝達已經(jīng)從曾經(jīng)的“創(chuàng)新藥第一股”，變得漸漸落后于百濟、信達等后來者。當(dāng)公司更傾向于用引進代替自研，來充實自己的管線和業(yè)績，犧牲的則是上市速度，進而影響商業(yè)化前景。

這一問題也在困擾著如今的貝達。于是我們看到公司正苦苦維持自己的強項EGFR-TKI上的優(yōu)勢，同時希望盡可能通過諸如鹽酸恩沙替尼等藥物延申創(chuàng)新管線品類。但效果上都不算太理想。

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研發(fā)上的近路

貝達之所以被稱作“第一股”，是因為起步太早，恰好趕上了中國創(chuàng)新藥發(fā)展的第一波。

“早”體現(xiàn)在多個方面：從產(chǎn)品上，貝達在2011年就憑借第一代EGFR抑制劑埃克替尼，突破了羅氏和阿斯利康的封鎖，成為第一款暢銷的國產(chǎn)小分子抗癌靶向藥；從人才上，三位創(chuàng)始人丁列明、張曉東和王印祥都是90年代的海歸博士，比大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)“海歸潮”提前了十多年。

可以說，在那個“創(chuàng)新藥”還是生僻詞的年代，貝達吃到了先發(fā)紅利。?？颂婺嵘鲜形迥?，年銷售額就突破10億元，到2015年占總營收高達99.81%。直到2016年談判后降價54%、2017年被納入國家醫(yī)保目錄，市場增速才開始進入瓶頸期。

但這樣一款me too類產(chǎn)品，比起現(xiàn)在，當(dāng)時在研發(fā)難度上并不算太高。“那個時候的技術(shù)路徑相對來說已經(jīng)比較清晰了，分子結(jié)構(gòu)也比較簡單，和現(xiàn)在做創(chuàng)新藥的難度還是不太一樣。”上述投資人說。因此，在他看來，說貝達是一家以研發(fā)能力見長的公司有些勉強。“核心團隊的研發(fā)背景很強，但其它就還好。”但在當(dāng)時的中國，貝達絕 對是“前 無古人，后無來者”的number one.

2016年，貝達上市前夕，公司的在研新藥項目包括了6個國家一類二類新藥以及14個國家三類及四類仿制藥。即使是貝達這家在商業(yè)化上初見成效的公司，也感受到了極大壓力。2013-15年，公司的歸母凈利潤分別為1.78億元、2.69億元、3.45億元，其中稅收優(yōu)惠及財政補貼政策就分別占了19%、16.13%、21.54%。

在這種情況下，公司選擇在研發(fā)上有所犧牲。“貝達想要在深圳創(chuàng)業(yè)板上市。做上市計劃的時候，財務(wù)給出的意見是在研發(fā)上減少支出，以保證公司利潤。當(dāng)時公司一年的研發(fā)費用大約是3000萬左右，BD認(rèn)為用這個錢能買幾個項目回來。”

從后來招股書上顯示的在研管線來看，當(dāng)時剩下的核心管線依然集中在me-too類產(chǎn)品。比如用于銀屑病的鹽酸?？颂婺崛楦啵约癱-Met抑制劑和長效GLP-1類似物。除此以外，管線被大量仿制藥所充斥，在當(dāng)時的時代下算是一種“逆向轉(zhuǎn)型”。

就在當(dāng)年，國內(nèi)已有25家公司在申請吉非替尼的仿制；申請仿制厄洛替尼的公司達28家。?？颂婺岬氖袌龅匚会пЭ晌?，而此時公司的研發(fā)卻為了上市目標(biāo)選擇抄了近路。這也為后期公司在研發(fā)上的后力不足埋下伏筆。

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研發(fā)團隊出走

對公司發(fā)展側(cè)重的意見不同，也導(dǎo)致了公司后來的分裂。

三名創(chuàng)始人本來的分工是：丁列明擔(dān)任董事長，主管公司的經(jīng)營；王印祥出任首席科學(xué)家，負(fù)責(zé)核心研發(fā)工作；張曉東則留在美國，負(fù)責(zé)國際合作。公司也因此分成了杭州團隊和北京團隊，分別由丁和王領(lǐng)導(dǎo)。

在他人眼里，丁列明交友甚廣，善于招攬人才，是企業(yè)管理不可或缺的角色。他最欣賞的企業(yè)家是李開復(fù)，因為李是“成功地把專業(yè)知識轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力的科技企業(yè)家典范”。相較而言，王印祥是更傳統(tǒng)的“科學(xué)家型”創(chuàng)業(yè)者。二者在公司發(fā)展早期截長補短，但后期也因為理念不同分道揚鑣。

2017年，王印祥因個人原因辭去貝達董事、總裁職務(wù)，創(chuàng)立專注于first-in-class產(chǎn)品的加科思。一同離開的還有董事杜瑩和副總裁兼財務(wù)總監(jiān)徐素蘭，首席科學(xué)家胡邵京、首席醫(yī)學(xué)官田芬蘭、監(jiān)事胡云雁等七人。

研發(fā)團隊的出走，讓貝達本就元氣不足的創(chuàng)新管線出現(xiàn)斷檔，尤其是錯過了當(dāng)時激烈的EGFR-TKI的三代大戰(zhàn)。在之后幾年里，貝達幾乎放棄了自研這條路，將希望寄托在了license in上。2017年，貝達藥業(yè)與天廣實達成合作，共同研發(fā)貝伐珠單抗ML60；2018年，貝達藥業(yè)引進了益方生物的第三代EGFR抑制劑；2020年，貝達藥業(yè)從Agenus獲得后者PD-1單抗和CTLA-4單抗的相關(guān)權(quán)益。

同時，貝達在那幾年也在積極尋求并購。僅2017年一年，公司就先后兩次通過股權(quán)收購取得主要從事靶向新藥研發(fā)的卡南吉醫(yī)藥100%股權(quán)；隨后又以1500萬美元的對價收購美國Tyrogenex公司持有的Equinox Science50%股權(quán)，收購?fù)瓿珊蟪钟蠩quinox 100%股權(quán)。

可以說，公司把上市融到的錢都用在了“買買買”上。在多次官方發(fā)言中，公司都提到由于新藥研發(fā)投入大、周期長、不可預(yù)測因素較多，會影響公司前期投入的回收和經(jīng)濟效益的實現(xiàn)，言下之意是引進模式更穩(wěn)妥。但是隨著集采的到來，競爭和淘汰的輪盤加速旋轉(zhuǎn)，已有商業(yè)化產(chǎn)品供血不足，引進模式又難以調(diào)動資本想象力，曾經(jīng)穩(wěn)妥的道路也開始搖搖欲墜。

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本末倒置的資產(chǎn)運作

即使biotech的確需要資本運作，但無數(shù)例子已經(jīng)說明了：不恰當(dāng)或不合時宜的運作，會對研發(fā)本身產(chǎn)生妨害。

在貝達還未上市時，公司就開始投資各種項目。2015年12月，參與投資杭州多禧生物科技有限公司。2014年10月25日，公司向美國Xcovery公司股權(quán)投資2000萬美元，共同開發(fā)新一代ALK抑制劑X-396，也就是后來的鹽酸恩沙替尼。

上市后，貝達的步伐越買越大。除了上述的收購案例以外，2017年公司又先后參與投資杭州翰思生物醫(yī)藥有限公司和北京華昊中天生物技術(shù)有限公司。

即使到今天，貝達的質(zhì)押率也久高不下。截止2024年12月14日，貝達藥業(yè)整體質(zhì)押股份為5604.32萬股，整體質(zhì)押占總股本之比為13.39%，累計質(zhì)押市值30.64億元。

這種運作模式也產(chǎn)生了相應(yīng)的管理問題，概括而言就是“讓人變得很被動”。上述知情人士提到：當(dāng)時公司的創(chuàng)始團隊沒有在股市最 好的時候減持出去，就是因為公司質(zhì)押了很多股份，“大家都被變相地綁到了一起”。 

在這種情況下，研發(fā)和資本的關(guān)系已經(jīng)出現(xiàn)倒置：資本不僅沒有鼓勵研發(fā)，反而限制了研發(fā)的自由度。團隊因利益而分裂后，貝達并沒有對近乎空白的研發(fā)側(cè)進行補全，在追趕第三代EGFR-TKI時，貝達藥業(yè)放棄了還處于臨床Ⅰ期階段的自研管線，轉(zhuǎn)而選擇從益方生物引進貝福替尼。

即使不討論后來貝達和益方之間陷入苦戰(zhàn)的專利官司，這一選擇也說不上明智。在研發(fā)人員不足的情況下，貝達在第三代EGFR-TKI多條自研路線上被迫做出選擇，結(jié)果下注失敗。這一失敗促使公司選擇了外部引進，但沒有考慮到貝福替尼差異化不足、上市節(jié)點較晚等事實。

事后分析，如果當(dāng)年貝達上市時可以在研發(fā)以外的業(yè)務(wù)上更加“收斂”，也許就不必在EGFR-TKI自研上被迫押注，從而造成遺憾；換個角度，如果公司在研發(fā)上更具冒險精神，也許結(jié)果也不至于如此。

而貝達分出精力的外部投資，并沒有收回相應(yīng)的回報。其中最典型的就是對Xcovery投資：即使2014年就開始砸錢，但等到貝達親手運作恩沙替尼并著手商業(yè)化時，同類的塞瑞替尼和阿來替尼早已在中美兩地上市。

這也正是外部投資和引進的吊詭之處：這種模式的出現(xiàn)，本身是為了追求快速補充管線的速度；但是將研發(fā)的自主權(quán)讓與他人后，隨機因素的干擾有時會讓結(jié)局適得其反。

但在整個醫(yī)藥寒冬的環(huán)境下，對宏觀環(huán)境和金融市場及其依賴的投注研發(fā)的創(chuàng)新藥公司，也在不斷掙扎中。貝達的“下沉”，在全行業(yè)的艱難前行中，讓人遺憾。當(dāng)初的那波紅利，足以支撐它不至于沉淪，但卻難以保證讓它走多遠。