成人国产精品一级毛片视频,毛片三级在线观看,中国黄色在线观看,婷婷久久综合九色综合九七,久久久免费视频观看,国产99在线播放,日本成人福利

產(chǎn)品分類導(dǎo)航
CPHI制藥在線 資訊 Cell:楊向東團(tuán)隊(duì)揭示錯配修復(fù)基因?qū)е潞嗤㈩D病的神經(jīng)元崩潰之謎

Cell:楊向東團(tuán)隊(duì)揭示錯配修復(fù)基因?qū)е潞嗤㈩D病的神經(jīng)元崩潰之謎

作者:王聰  來源:生物世界
  2025-02-12
2025年2月11日,加州大學(xué)洛杉磯分校楊向東教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》發(fā)表論文,揭示錯配修復(fù)基因 Msh3 和 Pms1 驅(qū)動亨廷頓病小鼠神經(jīng)元 CAG 重復(fù)擴(kuò)增致選擇性病理,敲除可緩解病癥,為該病治療提供新靶點(diǎn)。

亨廷頓?。℉untington's disease,HD),也叫做亨廷頓舞蹈癥,是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病,多在成年期發(fā)病,病情持續(xù)惡化,目前尚無有效的疾病修正療法。

亨廷頓病是由亨廷頓蛋白基因(HTT)1 號外顯子中 CAG 重復(fù)序列的擴(kuò)增引起的,該擴(kuò)增編碼了一個延長的多聚谷氨酰胺(polyQ)重復(fù)序列。亨廷頓病患者具有 ≥ 40 次 CAG 重復(fù),且重復(fù)越多,越早出現(xiàn)運(yùn)動癥狀。亨廷頓病的神經(jīng)病理學(xué)特征是紋狀體中型棘突神經(jīng)元(MSN)的選擇性大量變性,皮質(zhì)錐體神經(jīng)元(CPN)較輕程度變性,同時伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。其另一個病理特征是突變型亨廷頓蛋白(mHTT)聚集體在受影響的神經(jīng)元中積聚。亨廷頓病的修飾基因包括錯配修復(fù)(MMR)基因,但它們與神經(jīng)元發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚。

2025年2月11日,加州大學(xué)洛杉磯分校楊向東教授團(tuán)隊(duì)(王楠、張莎莎等人為第一作者)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為:Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice 的研究論文。

該研究揭示了錯配修復(fù)基因 Msh3 和 Pms1 在亨廷頓病小鼠模型強(qiáng)烈驅(qū)動了紋狀體和皮層神經(jīng)元中 CAG 重復(fù)的快速擴(kuò)增,進(jìn)而導(dǎo)致選擇性病理,而敲除這兩種基因能夠顯著緩解 CAG 擴(kuò)增速率,改善亨廷頓病小鼠的病理和運(yùn)動缺陷。

研究表明

亨廷頓病小鼠遺傳模型,包括攜帶擴(kuò)展且不間斷 CAG 重復(fù)序列的鼠源性亨廷頓蛋白基因(Htt)敲入小鼠和攜帶人類突變亨廷頓蛋白基因(mHTT)細(xì)菌人工染色體的轉(zhuǎn)基因小鼠,均表現(xiàn)出一組以紋狀體選擇性為特征的表型,包括體細(xì)胞突變 CAG 重復(fù)序列的擴(kuò)展、轉(zhuǎn)錄組失調(diào)、mHTT 蛋白核內(nèi)包涵體以及神經(jīng)纖維網(wǎng)聚集物。

但目前尚不清楚在亨廷頓病模型或患者中,突變型亨廷頓蛋白基因(mHTT)的 CAG 重復(fù)擴(kuò)增是如何導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元發(fā)病的。

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已確定了 10 個顯著影響亨廷頓癥發(fā)病或進(jìn)展的基因位點(diǎn),其中 6 個基因位點(diǎn)包含 4 個錯配修復(fù)(MMR)基因(MSH3、MLH1、PMS1 和 PMS2)以及另外 2 個 DNA 修復(fù)基因(FAN1 和 LIG1)。

然而,在亨廷頓病模型中,全基因組關(guān)聯(lián)研究/錯配修復(fù)基因調(diào)節(jié)發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)、疾病抑制的程度以及靶向這些基因的長期安全性和有效性,仍不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中,研究團(tuán)隊(duì)通過評估 9 個亨廷頓病全基因組關(guān)聯(lián)研究/錯配修復(fù)(GWAS/MMR)基因的敲除(KO)等位基因,來探究它們對亨廷頓病小鼠模型(Q140 KI)的分子、病理和行為表型的改變情況,該模型在內(nèi)源性小鼠亨廷頓蛋白基因(Htt)中具有 140 個 CAG 重復(fù)。

在此,研究團(tuán)隊(duì)對攜帶 140 次 CAG 重復(fù)序列(Q140)的突變型亨廷頓蛋白基因(mHtt)小鼠模型進(jìn)行了研究,以評估 9 個亨廷頓病全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)/錯配修復(fù)(MMR)基因?qū)嗤㈩D病小鼠模型的分子、病理和行為表型的改變情況

研究結(jié)果顯示,Msh3 和 Pms1 是亨廷頓病易感神經(jīng)元中 CAG 擴(kuò)增的關(guān)鍵驅(qū)動基因,這兩個錯配修復(fù)基因的敲除,會強(qiáng)烈挽救紋狀體中型棘突神經(jīng)元(MSN)早期發(fā)病和皮層神經(jīng)元晚期發(fā)病的表型:體細(xì)胞 CAG 重復(fù)擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄組失調(diào)和突變型亨廷頓蛋白(mHtt)聚集。而錯配修復(fù)基因 Msh2 和 Mlh1 的敲除則會中等程度挽救這些表型。

Msh3 缺失可改善 Q140 神經(jīng)元的開放染色質(zhì)失調(diào)。從機(jī)制上講,中型棘突神經(jīng)元(MSN)中 mHtt 基因 的 CAG 重復(fù)序列的快速線性擴(kuò)增速率(每月 8.8 個重復(fù))因錯配修復(fù)的突變而大幅降低或停止。Msh3 或 Pms1 缺失通過將體細(xì)胞 MSN 的 CAG 長度保持在 150 個重復(fù)以下來防止 mHtt 的聚集。重要的是,Msh3 缺失可糾正亨廷頓病小鼠模型的突觸、星形膠質(zhì)細(xì)胞和運(yùn)動缺陷。

Msh3 缺失

總的來說,該研究系統(tǒng)性闡明了錯配修復(fù)(MMR)基因在亨廷頓病病理中的核心作用,首次揭示了 MMR 基因通過調(diào)控體細(xì)胞 CAG 擴(kuò)增速率,直接導(dǎo)致神經(jīng)元的脆弱性,發(fā)現(xiàn)了 Msh3 和 Pms1 是亨廷頓病的潛在治療靶點(diǎn),抑制其功能可延緩亨廷頓病疾病進(jìn)展。還發(fā)現(xiàn)了 CAG 長度閾值(150 次重復(fù))可作為評估治療效果的生物標(biāo)志物。

論文鏈接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00100-X

相關(guān)文章

合作咨詢

   肖女士    021-33392297    Kelly.Xiao@imsinoexpo.com

2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有(保留一切權(quán)利) 滬ICP備05034851號-57
深州市| 宁蒗| 阳城县| 太谷县| 肇州县| 卢龙县| 普兰店市| 全椒县| 龙井市| 丹凤县| 柞水县| 黑山县| 葵青区| 鲁山县| 溧水县| 庆阳市| 乐陵市| 宝鸡市| 青阳县| 陇西县| 隆化县| 奉节县| 五家渠市| 东乡族自治县| 军事| 钟山县| 高阳县| 新余市| 中方县| 朝阳市| 平谷区| 镇赉县| 阿尔山市| 普安县| 温泉县| 闸北区| 南召县| 保靖县| 田林县| 上林县| 津市市|