1月15日，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主 David Baker 教授和他的團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表了一項(xiàng)重磅成果。研究發(fā)現(xiàn)，利用 AI 從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)，居然能對(duì)抗眼鏡蛇、蝰蛇等毒蛇毒液里毒素的致命傷害！這一成果很可能為新一代蛇咬傷治療方法打下基礎(chǔ)。
蛇咬傷一直是被大家忽視，但危害極大的熱帶疾病。每年，都有超過(guò) 10 萬(wàn)人因蛇咬傷失去生命。然而一百多年過(guò)去了，蛇咬傷的治療手段幾乎沒(méi)什么變化。目前，大多數(shù)治療用的是從馬、羊血清里提取的抗體。給這些動(dòng)物反復(fù)注射少量毒蛇毒液，它們就會(huì)慢慢產(chǎn)生對(duì)蛇毒的免疫力，體內(nèi)也就有了能對(duì)抗蛇毒的特異性抗體。不過(guò)，這些抗蛇毒血清的安全性和有效性參差不齊，而且必須由專業(yè)人員在診所操作，使用起來(lái)很受限制。
2022 年底，David Baker 教授的實(shí)驗(yàn)室發(fā)布了一個(gè)叫 RFdiffusion 的工具，直接顛覆了蛋白設(shè)計(jì)領(lǐng)域。但當(dāng)時(shí)，團(tuán)隊(duì)壓根沒(méi)想著用它來(lái)研發(fā)蛇咬傷的治療方法。RFdiffusion 是受到 DALL-E、Midjourney 這些圖像生成 AI 工具的啟發(fā)做出來(lái)的，它特別擅長(zhǎng)設(shè)計(jì)能和靶蛋白緊密結(jié)合的小蛋白，像那些和癌癥、自身免疫性疾病相關(guān)的蛋白都不在話下。
Baker 教授實(shí)驗(yàn)室的生物化學(xué)家 Susana Vázquez Torres 一直關(guān)注被忽視疾病的治療。她就琢磨，RFdiffusion 能不能用來(lái)改進(jìn)蛇咬傷的治療呢？蛇毒里有好多蛋白質(zhì)毒素，其中三指毒素（3FTx）毒性超強(qiáng)。它能引發(fā)各種嚴(yán)重問(wèn)題，比如讓組織嚴(yán)重受損，抑制煙 堿型乙酰膽堿受體，進(jìn)而產(chǎn)生能致命的神經(jīng)毒性。α- 神經(jīng)毒素是三指毒素里很關(guān)鍵的一類，細(xì)胞毒素也屬于三指毒素家族，它能發(fā)揮細(xì)胞毒性，破壞磷脂膜穩(wěn)定，讓局部組織受傷。
3FTx結(jié)合蛋白的實(shí)驗(yàn)表征（來(lái)源：Nature）
Vázquez Torres、Baker 教授和團(tuán)隊(duì)成員想用 RFdiffusion 設(shè)計(jì)出 “迷你結(jié)合劑”，讓它們精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合毒蛇產(chǎn)生的三種毒素 —— 短鏈 α- 神經(jīng)毒素、長(zhǎng)鏈 α- 神經(jīng)毒素和細(xì)胞毒素的關(guān)鍵部位。結(jié)果，每種毒素只設(shè)計(jì)篩選了幾十種蛋白質(zhì)，他們就找到了能和蛇毒毒素緊緊結(jié)合的 “迷你結(jié)合劑”。Vázquez Torres 忍不住感嘆：“這也太神奇了！”
體外及體內(nèi)療效（來(lái)源：Nature）
后續(xù)，研究人員在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞上做了更多實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這些 “迷你結(jié)合劑” 真能中和毒液成分。他們選了兩種 “迷你結(jié)合劑”，先和靶向毒素混合，再給小鼠注射致死劑量的混合物，小鼠居然沒(méi)事！在更貼近真實(shí)蛇咬傷場(chǎng)景的實(shí)驗(yàn)里，給動(dòng)物注射致命劑量毒素 15 分鐘后，再用上這兩種 “迷你結(jié)合劑”，所有動(dòng)物都活了下來(lái)。Vázquez Torres 興奮地說(shuō)：“這可能是我科研生涯里最酷的實(shí)驗(yàn)結(jié)果了！”
雖說(shuō)把 AI 設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)變成真正有效的蛇咬傷治療方法還得走很長(zhǎng)的路，但這類潛在療法優(yōu)點(diǎn)不少。AI 設(shè)計(jì)的 “迷你結(jié)合劑” 穩(wěn)定性特別好，要是開(kāi)發(fā)成療法，說(shuō)不定都不用冷藏保存；而且用工業(yè)發(fā)酵罐里的細(xì)菌就能低成本生產(chǎn)。
不過(guò)，Vázquez Torres 他們這次研究針對(duì)的毒素，只是毒蛇毒液里的一小部分。Vázquez Torres 認(rèn)為，以后有效的抗蛇毒療法，應(yīng)該是基于 “迷你結(jié)合劑” 的雞尾酒療法。目前，Baker 教授團(tuán)隊(duì)正在研究怎么把 AI 設(shè)計(jì)的抗蛇毒療法推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段。但和癌癥、自身免疫性疾病比起來(lái)，給這類疾病研究融資難度更大。
這項(xiàng)新研究還有個(gè)重大意義，它證明了機(jī)器學(xué)習(xí)能大大加快計(jì)算蛋白設(shè)計(jì)領(lǐng)域的發(fā)展。以前，有些難題可能要花幾個(gè)月、幾年才能解決，有的甚至根本做不出來(lái)，現(xiàn)在有了 AI，幾秒鐘就能搞定！
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
https://www.nature.com/articles/d41586-025-00133-z
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