環(huán)狀 RNA（circRNA，也叫做環(huán)形 RNA），通常由外顯子反向剪接而來，在細胞中廣泛存在。近期的研究表明，circRNA 的生成受順式元件和反式因子的調(diào)控，并且還與線性 RNA 的形成存在競爭。盡管總體表達水平較低，但其中一部分相對高豐度的 circRNA 能夠以獨特的作用模式參與基因表達調(diào)控，為 circRNA 的生物學功能提供了新見解。
circRNA 的反向剪接效率低下，導致其通常表達水平較低。但細胞中一部分 circRNA 的表達水平可能高于其對應的線性 RNA，這可能是由于 circRNA 的共價閉合特性使其能夠抵抗核酸外切酶的降解。因此，一些 circRNA 在分裂速度較慢的細胞（例如神經(jīng)元）中能夠積累到較高水平。
鑒于 RNA 的最終表達水平是其生成與降解之間的平衡，因此，細胞中必然存在監(jiān)測 circRNA 水平以促使其降解的機制，從而防止其異常積累。
2025 年 2 月 17 日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心陳玲玲團隊復旦大學生物醫(yī)學研究院楊力團隊合作，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：Degradation of circular RNA by the ribonuclease DIS3 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種在正常條件下對 circRNA 進行降解的核酸內(nèi)切酶——DIS3，并解析了其作用機制，這一發(fā)現(xiàn)為體外合成穩(wěn)定性可控的 circRNA 奠定了基礎。
由真核生物的外顯子反向剪接產(chǎn)生的 circRNA 的特征使其能夠抵抗線性 RNA 降解機制的降解。到目前為止，我們對于 circRNA 降解的理解仍然有限。
2019 年 5 月，陳玲玲團隊在 Cell 期刊發(fā)表論文【2】，該研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染后，circRNA 會被活化的內(nèi)切核酸酶 RNase L 全局降解。與此一致的是，在病理生理條件下，包括患有自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的患者以及患有慢性炎癥性皮膚病的患者中，circRNA 的表達水平降低。
此外，還有研究顯示，在正常條件下，也有一小部分 circRNA 會被降解。
盡管已有上述這些研究，但在正常條件下將 circRNA 維持在適當水平的更普遍的降解途徑，目前仍不清楚。
在這項新研究中，研究團隊通過對不同的核酸內(nèi)切酶及輔因子進行敲低篩選，發(fā)現(xiàn)核酸內(nèi)切酶 DIS3 是 circRNA 降解的負責者。DIS3 的敲低會導致細胞中大部分（>60%）的 circRNA 表達上調(diào)，且對其同源線性 RNA 影響甚微。
研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，這種由 DIS3 介導的 circRNA 降解在人和小鼠中保守的，其對 circRNA 的降解發(fā)生在細胞質(zhì)中，依賴于 DIS3 的內(nèi)切核酸酶活性，但與其 RNA 外切體復合物無關(guān)。
序列富集分析表明，DIS3 傾向于降解含有 U 富集基序（U-rich motifs）的 circRNA。相應地，帶有或不帶有 U 富集基序的合成 circRNA 分別表現(xiàn)出穩(wěn)定性的降低或提高。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● DIS3 通過其內(nèi)切核酸酶活性降解內(nèi)源性 circRNA；
● DIS3 介導的 circRNA 降解不依賴于其外切體復合物活性；
● DIS3 優(yōu)先降解含 U 富集基序（U-rich motifs）的 circRNA；
● 通過調(diào)整 U 富集基序，可設計出的具有不同周轉(zhuǎn)率的 circRNA。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了正常細胞狀態(tài)下 DIS3 介導的全轉(zhuǎn)錄組水平 circRNA 降解的新途徑，發(fā)現(xiàn)了 DIS3 不依賴于外切體復合體的全新功能，也為體外合成穩(wěn)定性可控的 circRNA 奠定重要理論基礎，有利于拓展其生物醫(yī)學應用（例如設計出更穩(wěn)定、更長效的 circRNA 疫苗或者療法）。
中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心陶笑博士、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生翟思楠、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心劉楚霄副研究員為該論文的共同第一作者，分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究員為論文主要通訊作者，復旦大學生物醫(yī)學研究院楊力研究員為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00046-2
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30347-2
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