科學家在治療阿爾茨海默病方面取得了重大進展，單克隆抗體作為一種重要手段，有望阻止病情發(fā)展并緩解癥狀。

阿爾茨海默病是由淀粉樣蛋白和 tau 蛋白異常大量積累形成斑塊所致。隨著時間推移，這些糾結(jié)的結(jié)構(gòu)會損害神經(jīng)細胞，尤其是大腦中控制記憶的細胞。

據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會統(tǒng)計，美國近 700 萬人患有阿爾茨海默病。雖然 73% 的患者年齡在 75 歲及以上，但年輕的高風險成年人群體也在不斷擴大，這主要是由罕見的基因突變引起的，有時這些突變會代代相傳。美國華盛頓大學醫(yī)學院（WashU Medicine）牽頭的一項新試驗正在研究一種單克隆抗體，有望在阿爾茨海默病發(fā)病前幾十年就阻止其發(fā)展。

1.單克隆抗體 remternetug 能否預防阿爾茨海默病？

單克隆抗體是一種能與體內(nèi)特定靶點結(jié)合的蛋白質(zhì)。在治療阿爾茨海默病時，其靶點是大腦中的淀粉樣 β 蛋白聚集體。通常，單克隆抗體與這些聚集體結(jié)合后，會觸發(fā)大腦中的免疫細胞（小膠質(zhì)細胞）清除這些有害蛋白質(zhì)，從而減緩認知能力下降。

華盛頓大學醫(yī)學院與制藥巨頭禮來公司密切合作，正在評估單克隆抗體 remternetug 預防阿爾茨海默病的效果。它旨在清除大腦中的淀粉樣 β 蛋白，甚至阻止其積累。研究人員希望，在疾病早期，人們還未出現(xiàn)癥狀時，通過清除低水平的淀粉樣 β 蛋白斑塊或阻止其積累，能在最早階段阻斷疾病發(fā)展，讓人們免于出現(xiàn)癥狀。

“在過去幾年里，我們在阿爾茨海默病治療方面取得了巨大進展。” 該試驗的首席研究員、神經(jīng)病學教授埃里克?麥克戴德在上周的新聞發(fā)布會上表示，“兩種針對淀粉樣蛋白的藥物已被證明可以減緩疾病癥狀，目前已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療因阿爾茨海默病導致的輕度認知障礙或輕度癡呆患者。這有力地支持了我們的假設(shè)，即在淀粉樣 β 蛋白斑塊出現(xiàn)的最早階段，癥狀出現(xiàn)之前進行干預，有可能從一開始就預防癥狀的出現(xiàn)。”

這項研究正在招募年齡在 18 至 25 歲之間、大腦中蛋白質(zhì)水平幾乎沒有阿爾茨海默病相關(guān)變化的人，也就是在預計癡呆癥狀出現(xiàn)之前。目前，該試驗僅限于有基因突變、有患阿爾茨海默病風險的人，但研究人員希望該研究結(jié)果能為未來治療各種形式的阿爾茨海默病提供參考。

該試驗已投入超過 1.3 億美元，資金來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家老齡化研究所（NIA）、阿爾茨海默病協(xié)會和 GHR 基金會的資助。

“這是一種開創(chuàng)性的方法。”GHR 基金會的首席運營官弗雷德?米勒表示，“我們首次致力于在阿爾茨海默病病理形成之前就預防其積累。這項研究將為我們?nèi)绾螢檫@些家庭，以及預計到 2050 年美國近 1300 萬阿爾茨海默病患者和全球無數(shù)患者預防該病提供思路。”

2.單克隆抗體：獲批用于治療阿爾茨海默病，但仍存在問題

雖然 remternetug 的研究進展是一項重大突破，但單克隆抗體在治療阿爾茨海默病的道路上并非一帆風順。第一種在人體中測試治療阿爾茨海默病的單克隆抗體是 bapineuzumab，它是從小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的抗淀粉樣 β 抗體的人源化變體。為解決無法穿過血腦屏障（BBB）的問題，研究人員采用高劑量靜脈注射，但這反而導致血腦屏障破裂和液體積聚（稱為血管源性水腫），最終該藥物于 2012 年宣告失敗。

不過，這并未阻止其他單克隆抗體進入臨床試驗。然而，盡管這些藥物能有效減少淀粉樣斑塊，但仍無法減緩患者認知能力的下降，挫折不斷。

第一種獲批用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體也飽受爭議。2021 年，F(xiàn)DA 批準了渤?。?span id="7djv3z5n" class="">Biogen）的 aducanumab（商品名 Aduhelm），但去年該藥物就停產(chǎn)了。有報道稱，該藥物的審批 “存在諸多違規(guī)之處”，尤其是它僅基于一項研究就獲得批準。此外，腦腫脹和出血等安全風險令人擔憂，而且其最初每年 5.6 萬美元的價格讓保險公司和患者都難以接受。

因此，渤健及其合作伙伴日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）決定將資源重新集中在另一種單克隆抗體 Leqembi 上。2023 年，Leqembi 獲得 FDA 批準。Leqembi 是一種人源化免疫球蛋白 γ1（IgG1）單克隆抗體，通過清除大腦中的淀粉樣 β 蛋白發(fā)揮作用。

它的獲批基于 3 期試驗數(shù)據(jù)，Leqembi 達到了主要終點和所有關(guān)鍵次要終點。與安慰劑相比，使用該藥物治療 18 個月后，患者認知能力下降幅度降低了 27%。此外，用于衡量患者獨立生活能力的次要終點 —— 輕度認知障礙日常生活活動合作研究量表（ADCS MCI-ADL），經(jīng)阿爾茨海默病患者護理人員評估，顯示出 37% 的顯著益處。

除了渤健的藥物，制藥巨頭禮來公司的 Kisunla（donanemab）去年 7 月也獲得了 FDA 批準。在 18 個月的試驗中，與安慰劑相比，它使患者認知能力下降幅度最多減緩 35%，比 Leqembi 略高，同時將患者疾病進展風險降低了 39%。和 Leqembi 一樣，它也是一種 IgG1 單克隆抗體，通過清除大腦中的淀粉樣 β 蛋白斑塊發(fā)揮作用。

3.臨床中用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體

生物技術(shù)公司認為他們能取得更好的成果。羅氏（Roche）的臨床候選藥物 trontinemab 雖然也是單克隆抗體，但作用機制與 Leqembi 和 Kisunla 略有不同。它在通過血腦屏障方面更具優(yōu)勢，意味著較低劑量即可達到效果，這一點優(yōu)于已獲批的阿爾茨海默病單克隆抗體。它是借助羅氏的 Brain Shuttle 技術(shù)開發(fā)的，該技術(shù)通過連接一個 Fab 片段（抗體中含有抗原結(jié)合位點的部分），與附著在 IgG1 抗體效應域上的人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合。

在患者中檢測到的腦腫脹和出血病例較少，這表明它在減輕副作用和治療阿爾茨海默病方面可能更具潛力。最新試驗顯示，在 12 至 28 周后，兩個較高劑量組（1.8mg/kg 和 3.6mg/kg）使用該候選藥物后，淀粉樣蛋白斑塊迅速且大量地被清除。然而，一名患者的死亡引發(fā)了試驗方案的改變。一名 78 歲的患者因腦出血去世，現(xiàn)在，患有淺表性鐵沉積癥（一種會導致腦出血的罕見疾?。┑膮⑴c者已被排除在試驗之外。

“利用主動轉(zhuǎn)運機制使這些藥物穿過血腦屏障，將極大地加快淀粉樣蛋白的清除速度，同樣重要的是，能真正降低淀粉樣蛋白相關(guān)影像學異常（ARIA）的發(fā)生率。” 神經(jīng)科顧問凱瑟琳?穆默里在去年 11 月于西班牙舉行的阿爾茨海默病臨床試驗會議上表示，她還補充說 trontinemab 的進展 “非常令人興奮”。

與此同時，美國 Acumen Pharmaceuticals 公司的 sabirnetug 正在進行 2 期試驗，目前正在招募患者。它是第一種在臨床上證明能靶向淀粉樣 β 寡聚體（具有毒性的淀粉樣 β 蛋白簇）的人源化單克隆抗體。該候選藥物成功降低了大腦中腦脊液（CSF）生物標志物的水平，腦脊液生物標志物可通過檢測其中蛋白質(zhì)水平的變化來幫助診斷阿爾茨海默病。

4.克服安全問題

當前的試驗不僅致力于提高單克隆抗體的療效，改善其安全性也至關(guān)重要。如前所述，這類藥物因其帶來的健康風險而備受批評。美國家庭醫(yī)生學會的一項分析表明，單克隆抗體治療阿爾茨海默病的風險可能大于益處，其中最嚴重的風險是淀粉樣蛋白相關(guān)影像學異常（ARIA）。在試驗中還觀察到了一些出血情況，如腦微出血和含鐵血黃素沉著癥。優(yōu)化劑量是提高這些藥物安全性的一種方法。

目前，Leqembi 的推薦劑量是 10mg/kg，但像 trontinemab 這樣更容易穿過血腦屏障的新型單克隆抗體，或許能改變給藥劑量，將副作用降至最低。

另一個需要注意的因素是患者的其他基礎(chǔ)疾病。因此，根據(jù)風險因素仔細篩選患者十分重要。例如，trontinemab 試驗排除了患有淺表性鐵沉積癥的參與者，有助于避免易出血患者出現(xiàn)并發(fā)癥。

但《神經(jīng)病學》雜志發(fā)表的一項研究顯示，這使得只有一小部分早期疾病患者有資格接受單克隆抗體藥物治療。

“雖然這些新的阿爾茨海默病療法有望減緩許多患者的病情發(fā)展，但事實是這些藥物僅在患有最早期疾病的人群中進行過研究。” 該研究的作者、美國神經(jīng)病學學會成員瑪麗亞?瓦西拉基在 2023 年的新聞發(fā)布會上表示，“導致 FDA 加速批準這些療法的臨床試驗的納入和排除標準，是決定患者是否適合接受這些藥物治療的依據(jù)。我們的研究估計，只有一小部分因阿爾茨海默病導致早期認知障礙的老年人可能有資格接受針對大腦淀粉樣 β 蛋白的單克隆抗體治療。”

也許像 trontinemab 這樣的候選藥物能改變現(xiàn)狀，因為它已被證明更容易穿過血腦屏障，較低的劑量可能會讓更多患者參與藥物試驗。此外，如果能借助 remternetug 等藥物將疾病扼殺在萌芽狀態(tài)，未來受阿爾茨海默病影響的人數(shù)可能會減少，治療也可以更多地集中在晚期阿爾茨海默病上，而這一領(lǐng)域目前在治療方面進展甚微。

原文參考：Monoclonal antibodies: A potential game-changer for Alzheimer’s