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北京大學(xué)最新Cell論文:李龍/宋晨/高寧團(tuán)隊(duì)揭示膜蛋白進(jìn)入脂膜折疊的分子過程

作者:王聰  來源:生物世界
  2025-02-21
2025年2月19日,北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李龍課題組、宋晨課題組及高寧課題組合作在《Cell》發(fā)表論文,通過冷凍電鏡技術(shù)等手段,揭示了 SecY 轉(zhuǎn)位復(fù)合物在膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的多重作用,提出 “共轉(zhuǎn)位折疊” 概念,為膜蛋白生物合成研究提供新方向。

膜蛋白在細(xì)胞的各種生理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,其生物合成和折疊過程對細(xì)胞功能的維持至關(guān)重要。膜蛋白的合成和折疊異常與多種人類疾病相關(guān)。由于膜蛋白的高疏水性,其從細(xì)胞質(zhì)到膜的傳遞需要專門的伴侶蛋白、受體和轉(zhuǎn)位酶。Sec 復(fù)合物(Sec translocon)是膜蛋白進(jìn)入磷脂雙分子層的關(guān)鍵通道,其在原核細(xì)胞中定位在細(xì)胞質(zhì)膜,被命名為 SecY,而在真核生物中定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,被命名為 Sec61。

在轉(zhuǎn)位過程中,細(xì)胞質(zhì)中的核糖體與膜上的 Sec 結(jié)合,正在被合成的膜蛋白新生肽鏈出核糖體后立即進(jìn)入 Sec 通道,然后被釋放進(jìn)入磷脂雙分子層形成正確折疊的膜蛋白。然而,在這一過程中,新生肽鏈的多次跨膜片段的順序轉(zhuǎn)位機(jī)制一直很不清楚,肽鏈運(yùn)動與折疊的空間和時序關(guān)系一直困擾科學(xué)界:疏水的跨膜片段如何穿過狹窄的親水通道并正確折疊?

解開這些謎題的難點(diǎn)在于蛋白轉(zhuǎn)位是一個瞬時且高度動態(tài)的過程。如何讓蛋白轉(zhuǎn)位運(yùn)動慢下來便于深入研究呢?

2025 年 2 月 19 日,北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李龍課題組、北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心宋晨課題組及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高寧課題組合作,在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為:SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion 的研究論文。

研究

該研究捕獲了膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中的一系列中間狀態(tài),揭示 Sec 轉(zhuǎn)位復(fù)合物在膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)過程中不僅提供蛋白質(zhì)穿膜的通道,更扮演“分子伴侶”的重要角色。該研究第一次在分子水平揭示了膜蛋白轉(zhuǎn)位與折疊的關(guān)系,提出“共轉(zhuǎn)位折疊”的概念,為理解膜蛋白的生物合成提供了新的研究方向。

該研究通過冷凍電鏡技術(shù),解析了多跨膜蛋白通過 SecY 通道轉(zhuǎn)位的高分辨率結(jié)構(gòu)。通過分子動力學(xué)模擬,研究了SecY通道中跨膜段的折疊行為。還通過構(gòu)建 SecY 的突變體,研究了 SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白折疊中的作用。

結(jié)果顯示,SecY 不僅是一個被動的蛋白質(zhì)傳導(dǎo)通道,還通過多種機(jī)制主動促進(jìn)膜蛋白的進(jìn)入和折疊。SecY 的細(xì)胞質(zhì)腔促進(jìn)跨膜段的解折疊,而細(xì)胞外腔則促進(jìn)其折疊。SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白插入過程中起到穩(wěn)定跨膜段的作用,特別是在跨膜段含有內(nèi)部帶電殘基時。此外,SecY 的 TM3-4 槽在真核生物中的 Sec61α 中也保守存在,可能在膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中起到類似作用。

膜蛋白

總的來說,該研究通過高分辨率的結(jié)構(gòu)解析和分子動力學(xué)模擬,深入探討了 SecY 在膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中的多重作用,不僅作為蛋白質(zhì)傳導(dǎo)通道,還作為膜蛋白轉(zhuǎn)位的主動伴侶蛋白,這一研究結(jié)果為為膜蛋白生物合成領(lǐng)域提供了重要的新見解,也為研究膜蛋白失衡相關(guān)疾病提供了新思路。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李龍研究員、高寧教授以及前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心宋晨研究員為該論文通訊作者,李龍實(shí)驗(yàn)室歐曉敏,高寧實(shí)驗(yàn)室馬成英博士,李龍實(shí)驗(yàn)室孫東杰、許金坤博士和宋晨實(shí)驗(yàn)室王洋博士為該論文共同第一作者。

論文鏈接:

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00106-0

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