膜蛋白在細胞的各種生理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其生物合成和折疊過程對細胞功能的維持至關(guān)重要。膜蛋白的合成和折疊異常與多種人類疾病相關(guān)。由于膜蛋白的高疏水性，其從細胞質(zhì)到膜的傳遞需要專門的伴侶蛋白、受體和轉(zhuǎn)位酶。Sec 復合物（Sec translocon）是膜蛋白進入磷脂雙分子層的關(guān)鍵通道，其在原核細胞中定位在細胞質(zhì)膜，被命名為 SecY，而在真核生物中定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，被命名為 Sec61。
在轉(zhuǎn)位過程中，細胞質(zhì)中的核糖體與膜上的 Sec 結(jié)合，正在被合成的膜蛋白新生肽鏈出核糖體后立即進入 Sec 通道，然后被釋放進入磷脂雙分子層形成正確折疊的膜蛋白。然而，在這一過程中，新生肽鏈的多次跨膜片段的順序轉(zhuǎn)位機制一直很不清楚，肽鏈運動與折疊的空間和時序關(guān)系一直困擾科學界：疏水的跨膜片段如何穿過狹窄的親水通道并正確折疊？
解開這些謎題的難點在于蛋白轉(zhuǎn)位是一個瞬時且高度動態(tài)的過程。如何讓蛋白轉(zhuǎn)位運動慢下來便于深入研究呢？
2025 年 2 月 19 日，北京大學生命科學學院李龍課題組、北京大學前沿交叉學科研究院定量生物學中心宋晨課題組及北京大學生命科學學院高寧課題組合作，在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion 的研究論文。
該研究捕獲了膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中的一系列中間狀態(tài)，揭示 Sec 轉(zhuǎn)位復合物在膜蛋白轉(zhuǎn)運過程中不僅提供蛋白質(zhì)穿膜的通道，更扮演“分子伴侶”的重要角色。該研究第一次在分子水平揭示了膜蛋白轉(zhuǎn)位與折疊的關(guān)系，提出“共轉(zhuǎn)位折疊”的概念，為理解膜蛋白的生物合成提供了新的研究方向。
該研究通過冷凍電鏡技術(shù)，解析了多跨膜蛋白通過 SecY 通道轉(zhuǎn)位的高分辨率結(jié)構(gòu)。通過分子動力學模擬，研究了SecY通道中跨膜段的折疊行為。還通過構(gòu)建 SecY 的突變體，研究了 SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白折疊中的作用。
結(jié)果顯示，SecY 不僅是一個被動的蛋白質(zhì)傳導通道，還通過多種機制主動促進膜蛋白的進入和折疊。SecY 的細胞質(zhì)腔促進跨膜段的解折疊，而細胞外腔則促進其折疊。SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白插入過程中起到穩(wěn)定跨膜段的作用，特別是在跨膜段含有內(nèi)部帶電殘基時。此外，SecY 的 TM3-4 槽在真核生物中的 Sec61α 中也保守存在，可能在膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中起到類似作用。
總的來說，該研究通過高分辨率的結(jié)構(gòu)解析和分子動力學模擬，深入探討了 SecY 在膜蛋白轉(zhuǎn)位過程中的多重作用，不僅作為蛋白質(zhì)傳導通道，還作為膜蛋白轉(zhuǎn)位的主動伴侶蛋白，這一研究結(jié)果為為膜蛋白生物合成領域提供了重要的新見解，也為研究膜蛋白失衡相關(guān)疾病提供了新思路。
北京大學生命科學學院李龍研究員、高寧教授以及前沿交叉學科研究院定量生物學中心宋晨研究員為該論文通訊作者，李龍實驗室歐曉敏，高寧實驗室馬成英博士，李龍實驗室孫東杰、許金坤博士和宋晨實驗室王洋博士為該論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00106-0
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
