據估計，全球范圍內約有 3.25 億人慢性感染了乙型肝炎病毒（HBV），盡管已有有效疫苗，HBV 仍導致了每年近 100 萬(wàn)人死亡。HBV 的慢性感染會(huì )對肝細胞造成長(cháng)期損傷，使感染者面臨進(jìn)展性肝病風(fēng)險，近一半的肝細胞癌是因為 HBV 慢性感染所致。
HBV感染始于病毒通過(guò)鈉離子-牛磺膽酸共轉運多肽（NTCP）受體侵入肝細胞。隨后，病毒衣殼被轉運至核孔復合體，在核孔處解組裝并釋放 3.2 kb 的部分雙鏈、松弛環(huán)形 DNA（rcDNA）基因組進(jìn)入細胞核。rcDNA 經(jīng)宿主滯后鏈合成機制修復為完全雙鏈的共價(jià)閉合環(huán)形 DNA（cccDNA），人體細胞中的組蛋白迅速沉積于 cccDNA 形成微型染色體，作為 HBV 病毒轉錄的核心模板。
當前標準治療方案（長(cháng)期口服核苷類(lèi)似物或短期注射干擾素-α）雖可抑制 HBV 病毒復制，但無(wú)法清除感染肝細胞內的 cccDNA。這種微型染色體的持續存在，成為慢性 HBV 感染難以根治的根本原因。
2025年2月20日，紀念斯隆·凱特琳癌癥中心、威爾·康奈爾醫學(xué)院及洛克菲勒大學(xué)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell 上發(fā)表了題為：A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection的研究論文。
該研究回答了一個(gè)困擾科學(xué)家幾十年的難題——乙型肝炎病毒（HBV）究竟是如何感染肝細胞的，從而揭示了 HBV 的一個(gè)弱點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)乙肝新療法打開(kāi)了大門(mén)。
該研究通過(guò)創(chuàng )新性的體外 HBV 微型染色體模型，首次揭示了核小體作為“開(kāi)關(guān)”調控 HBVX 基因的轉錄和表達，從而啟動(dòng) HBV 的感染，這一發(fā)現填補了cccDNA 表觀(guān)遺傳調控的空白，闡明了 HBV 感染早期的染色質(zhì)調控機制。該研究還提出了 CBL137 作為染色質(zhì)破壞劑來(lái)清除 cccDNA，為乙肝的功能性治愈帶來(lái)了新思路。
這項研究始于一次偶然的相遇和一個(gè)長(cháng)期存在的悖論。
大約 6 年前，威爾·康奈爾醫學(xué)院 的Robert Schwartz博士與紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的Yael David 博士在一個(gè)學(xué)術(shù)會(huì )議上相遇。他們二人的研究方向看起來(lái)似乎沒(méi)有什么重合，RobertSchwartz 致力于 HBV 研究，而YaelDavid專(zhuān)注于表觀(guān)遺傳對基因表達的調控。但YaelDavid 發(fā)現，HBV 劫持了宿主細胞的表觀(guān)遺傳機制，甚至使用人類(lèi)的組蛋白來(lái)調控它們的活性。不久之后，他們建立了合作。
引起他們研究興趣的是一個(gè)關(guān)鍵的HBV病毒基因——X 基因，該基因編碼一種名為X 的蛋白質(zhì)，X 蛋白是 HBV 在宿主細胞中建立高效感染及其病毒基因表達所必需的。
然而，X 蛋白是由 HBV 病毒自身基因編碼的，這就帶來(lái)了一個(gè)悖論——HBV 病毒感染宿主細胞依賴(lài) X 蛋白，而 X 蛋白是 HBV 在宿主細胞中合成的，那么 HBV 是如何產(chǎn)生足夠的 X 蛋白來(lái)驅動(dòng)其基因表達并建立感染的呢這個(gè)像“雞生蛋還是蛋生雞”的問(wèn)題，困擾了科學(xué)家幾十年之久。
此外，X 蛋白還會(huì )降解宿主細胞中參與 DNA 修復的蛋白，這不僅阻止了宿主細胞對 X 基因的沉默，還導致了宿主細胞中錯誤 DNA 因得不到有效修復而積累，從而增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險。
當前，治療乙肝的主要挑戰之一是，現有的治療方法可以阻止 HBV 的自我復制，但無(wú)法完全清除 HBV，導致其在肝臟內持續存在，并維持慢性感染。乙肝疫苗可以有效防治 HBV 感染，但這對于全世界數億已感染人群來(lái)說(shuō)沒(méi)用。
研究團隊首先將人類(lèi)組蛋白與cccDNA復合重組，首次成功產(chǎn)生了HBV 微型染色體，從而構建了一個(gè)乙型肝炎研究新平臺，該平臺不僅可以研究 HBV 的生物化學(xué)，還可以詳細分析在感染的關(guān)鍵最初幾個(gè)小時(shí)內發(fā)生了什么。
利用該平臺，研究團隊發(fā)現，HBV感染后4-8小時(shí)，X 轉錄本占 HBV 病毒基因轉錄本的超 60%，這提示了 X 基因是最早表達的 HBV 基因，從而降解宿主沉默因子 Smc5/6 復合體。該研究還發(fā)現，為了制造 X 蛋白，HBV 的 DNA 需要被組織成 DNA-組蛋白復合物，也就是“核小體”。核小體就像一個(gè)串珠，HBV 的 DNA 是串，來(lái)自宿主細胞的組蛋白是珠子，核小體是染色質(zhì)的組成部分，而染色質(zhì)是組成染色體的物質(zhì)。
自然狀態(tài)下的 HBV DNA 呈松弛的環(huán)形（左圖），而在感染過(guò)程中它通過(guò)與人類(lèi)組蛋白結合，從而染色質(zhì)化，形成微型染色體（右圖）。
傳統觀(guān)點(diǎn)認為，將 DNA 包裝到核小體中，會(huì )阻礙或減緩細胞讀取該基因以制造功能性蛋白質(zhì)的能力。但在像人類(lèi)這樣的復雜生物體以及感染人類(lèi)的病毒中，基因調控并不總是那么簡(jiǎn)單。核小體在 DNA 上的存在和定位對于指導細胞機制轉錄某些基因具有重要意義。
具體來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現，cccDNA 上的核小體占據狀態(tài)直接調控 X基因轉錄活性，也就是說(shuō)，cccDNA上核小體的存在對于 X 基因轉錄并產(chǎn)生功能性的 X 蛋白是必需的。
這些發(fā)現為了解 X 基因如何被調控以及 HBV 如何建立感染打開(kāi)了大門(mén)。更重要的是，該研究揭示來(lái)一個(gè)潛在的治療機會(huì )：如果可以破壞這些染色質(zhì)結構的形成，那么就可以破壞 HBV 啟動(dòng)感染以及維持感染的能力。
研究團隊測試了 5 種已知能夠損害染色質(zhì)形成的小分子化合物，其中只有一種——CBL137，破壞了核小體的穩定性，從而抑制了 X 基因轉錄（將全長(cháng) X 基因轉錄水平降低了 78%），阻斷了肝細胞中 X 蛋白的產(chǎn)生，將 HBV 對原代人類(lèi)肝細胞的感染降低了 92%，且不影響細胞本身的活力。
CBL137 是一種抗癌候選藥物，相比其在癌癥治療臨床試驗中的劑量，它在非常低的濃度下就能阻斷肝細胞中 X 蛋白的產(chǎn)生，這種低劑量只影響 HBV，沒(méi)有對人類(lèi)細胞產(chǎn)生影響。此外，CBL137 還可能對其他染色質(zhì) DNA 病毒（例如皰疹病毒、HPV）同樣效果。
研究團隊表示，接下來(lái)將在動(dòng)物模型中驗證 CBL137 的安全性和有效性，為進(jìn)一步的臨床治療奠定基礎。
總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)創(chuàng )新性的體外 HBV 微型染色體模型，首次揭示了核小體作為“開(kāi)關(guān)”調控 HBV 的 X 基因轉錄和表達，填補了cccDNA 表觀(guān)遺傳調控的空白，闡明了 HBV 感染早期的染色質(zhì)調控機制。該研究還提出了 CBL137 作為染色質(zhì)破壞劑來(lái)清除 cccDNA，為慢性乙肝的功能性治愈帶來(lái)了新思路。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00102-3
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