腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者預(yù)后不良的主要原因。免疫治療已成為預(yù)防腫瘤全身轉(zhuǎn)移的首選策略，其主要通過增強免疫監(jiān)視來控制和清除播散的腫瘤細(xì)胞來發(fā)揮作用。基于抗原肽的 mRNA 疫苗因其在激活持久和特異性免疫應(yīng)答方面的優(yōu)勢，已被探索用于各種類型的癌癥的免疫治療。然而，它們在調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用尚不清楚。
2025年2月24日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院朱永良、王彩花等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：An epitope-directed mRNA vaccine inhibits tumor metastasis through the blockade of MICA/B α1/2 shedding 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種表位導(dǎo)向的 mRNA-LNP 癌癥疫苗——mCM10-L，其通過阻斷 MICA/B α1/2 脫落來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
mCM10-L 在體外的人免疫類器官-腫瘤類器官-外周血單個核細(xì)胞相互作用模型以及體內(nèi)的造血干細(xì)胞人源化小鼠模型中誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體，促進 MICA/B 介導(dǎo)的免疫殺傷，突出了這種 mRNA 癌癥疫苗的潛在應(yīng)用前景。
主要組織相容性復(fù)合體（MHC） I 類相關(guān)鏈A/B （MICA/B）是細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞表面活化性受體 NKG2D 最重要的配體之一。MICA/B 作為一種應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白，在多種實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達。MICA/B 的胞外區(qū)域由 3 個結(jié)構(gòu)域組成，其中位于遠(yuǎn)端膜的 α1/2 結(jié)構(gòu)域與 NKG2D 結(jié)合并提供共刺激信號，觸發(fā) T 細(xì)胞受體依賴性細(xì)胞毒性。位于近端膜的 α3 結(jié)構(gòu)域含有多個易被水解的蛋白酶裂解位點；這些位點的裂解導(dǎo)致 α1/2 結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞膜分離，形成免疫抑制性可溶性 MICA/B （sMICA/B）蛋白，該蛋白通過競爭性結(jié)合、阻斷和內(nèi)化下調(diào) NKG2D，最終促進腫瘤免疫逃逸。
與高度多態(tài)性的 α1/2 結(jié)構(gòu)域不同，α3 結(jié)構(gòu)域相對保守。靶向 MICA/B α3 的抗體可通過空間位阻抑制 MICA/B α1/2 的脫落。聯(lián)合增加 MICA/B 表達的組蛋白去乙?；敢种苿┗蜃钄?NK 細(xì)胞抑制信號的抗 NKG2A 抗體治療可進一步增強抗 MICA/B α3 抗體的抗腫瘤作用。然而，腫瘤體內(nèi)轉(zhuǎn)移過程較為隱匿，MICA/B α1/2 脫落的發(fā)生也難以捕捉。抗 MICA/B α3 抗體需要定期使用，且常見耐藥，使腫瘤免疫逃逸難以對抗。
因此，能夠誘導(dǎo)持久甚至終生免疫記憶并及時啟動主動免疫應(yīng)答產(chǎn)生內(nèi)源性抗體的腫瘤疫苗在這方面具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢，但目前尚無靶向 MICA/B 的腫瘤疫苗被批準(zhǔn)使用。
一種由布魯氏菌屬黃素合成酶融合 MICA/B 蛋白構(gòu)成的重組蛋白，以及由幽門螺桿菌鐵蛋白 N 端融合 MICA/B α3 結(jié)構(gòu)域形成的 24 聚體蛋白，已被報道可用作抗原。相應(yīng)疫苗在動物模型中已顯示出令人滿意的治療效果，但作為核心成分的大分子蛋白抗原可能攜帶不良或“無效”表位，這些表位可能引發(fā)非特異性免疫反應(yīng)，增加疫苗應(yīng)用的潛在風(fēng)險。
因此，基于腫瘤抗原關(guān)鍵表位組合的精準(zhǔn)編碼序列設(shè)計，有望提升疫苗特異性，從而增強抗腫瘤效果并減輕副作用。
mRNA 作為傳遞遺傳信息的新型治療分子，近年來受到廣泛關(guān)注。與 DNA 不同，mRNA 幾乎可以翻譯成所有的蛋白質(zhì)或肽而不需要進入細(xì)胞核，因此轉(zhuǎn)染效率相對較高，且風(fēng)險較低。與傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)和多肽抗原不同，mRNA 可以在不需要大劑量的情況下持續(xù)翻譯。自 mRNA 疫苗在 COVID-19 大流行中取得顯著成功以來，靶向多種腫瘤的 mRNA-LNP 疫苗的開發(fā)成為免疫治療研究的熱門方向。
在這項最新研究中，研究團隊鑒定了 MICA α3 蛋白水解區(qū)的保守線性表位多肽Ma3P，將其作為抗原多肽，進一步設(shè)計出編碼載體蛋白 CRM197 及 10 個串聯(lián)重復(fù) Ma3P 表位的 mRNA-LNP 疫苗——mCM10-L，并探索了其對腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用。
結(jié)果顯示，mCM10-L 可誘導(dǎo)特異性抗體產(chǎn)生，阻斷 MICA/B α1/2 的脫落，激活 NK 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞，抑制 MICA/B 陽性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，mCM10-L 在體外的人免疫類器官-腫瘤類器官-外周血單個核細(xì)胞相互作用模型及體內(nèi)的造血干細(xì)胞人源化小鼠模型中，均能誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體并促進 MICA/B 介導(dǎo)的免疫殺傷作用，凸顯了該 mRNA 腫瘤疫苗的潛在應(yīng)用前景。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00054-0
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