我們?nèi)祟悡碛袕?fù)雜的語(yǔ)言能力，創(chuàng)造了燦爛的文明，人類的大腦是如何進(jìn)化出遠(yuǎn)超地球上其他生命的強(qiáng)大能力？
實(shí)際上，人類（Homo sapiens）與黑猩猩（Pan troglodytes）在基因組序列上的相似性高達(dá) 99%，而二者之間在表型上，尤其是大腦功能上差異顯著。之前的研究顯示，蛋白編碼基因的差異并不能完全解釋物種間的特異性，這提示了我們，決定人類特性的關(guān)鍵可能隱藏在非編碼區(qū)。
答案可能就在特殊的DNA中。加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類染色體的某些部分以極快的速度進(jìn)化，使我們?cè)诖竽X發(fā)育方面比猿類更有優(yōu)勢(shì)。但它也可能使我們面臨罹患人類大腦疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
2025年2月26日，加州大學(xué)舊金山分校沈音教授團(tuán)隊(duì)（崔勰奎博士和楊晗博士為共同第一作）在 Nature 期刊發(fā)表題為：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons 的研究論文。
該研究解析了人類加速進(jìn)化區(qū)域（HAR）在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用（作為增強(qiáng)子）及其對(duì)大腦神經(jīng)元進(jìn)化與發(fā)育的意義。該研究表明，HAR 以驚人的速度加速進(jìn)化，這使得我們?nèi)祟愒诖竽X發(fā)育方面比非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物更有優(yōu)勢(shì)，但這也可能使人類面臨獨(dú)特的大腦疾病風(fēng)險(xiǎn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于染色體上的人類加速進(jìn)化區(qū)域（Human Accelerated Regions，HAR）。我們的基因組中有著數(shù)千個(gè) HAR，這是一類短小且在哺乳動(dòng)物中高度保守基因組序列，這是人類與黑猩猩從進(jìn)化上分開以后進(jìn)化最快的區(qū)域，典型的 HAR 進(jìn)化速度比哺乳動(dòng)物（包括非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物）的預(yù)期進(jìn)化速度快 10 倍。
HAR 在神經(jīng)發(fā)育基因附近的候選調(diào)控區(qū)域富集，提示它們?cè)诨蛘{(diào)控中發(fā)揮作用。然而，HAR 的靶基因和對(duì)人類大腦發(fā)育的功能貢獻(xiàn)在很大程度上仍不明確。
研究團(tuán)隊(duì)探索了 HAR 在來(lái)自人類和黑猩猩細(xì)胞系的 iPSC 分化的神經(jīng)元中的作用。人類和黑猩猩的基因組的相似性高達(dá) 99%，該研究發(fā)現(xiàn)，HAR 構(gòu)成了這 1% 的差異中的很大一部分，這些 HAR 的差異導(dǎo)致在培養(yǎng)皿中的人類和黑猩猩神經(jīng)元產(chǎn)生截然不同的結(jié)果——人類神經(jīng)元能夠長(zhǎng)出了多個(gè)神經(jīng)突，這些細(xì)長(zhǎng)的突起有助于神經(jīng)細(xì)胞傳遞和接收信號(hào)，而黑猩猩神經(jīng)元只長(zhǎng)出了單個(gè)神經(jīng)突。而當(dāng)人類的 HAR 敲入黑猩猩神經(jīng)元時(shí)，這些黑猩猩神經(jīng)元生長(zhǎng)出了更多的神經(jīng)突，變得接近人類神經(jīng)元。然而，這些變化也可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙（例如自閉癥），這突出了人類大腦精華的微妙平衡。
具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)篩選出了 20 個(gè)人類 HAR 及其黑猩猩同源序列，利用單細(xì)胞 CRISPR 干擾（CRISPRi）技術(shù)進(jìn)行功能表征，并驗(yàn)證了這些序列具有物種特異性的基因調(diào)控作用。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HAR 介導(dǎo)的順式調(diào)控在人類神經(jīng)元中產(chǎn)生多重功能效應(yīng)，例如：通過(guò)改變 HAR202 區(qū)域內(nèi)多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合親和力抑制 NPAS3 表達(dá)；通過(guò) 2xHAR.319 上調(diào) PUM2 表達(dá)以維持 iPS 細(xì)胞多能性并促進(jìn)神經(jīng)元分化。
進(jìn)一步采用先導(dǎo)編輯（Prime Editing）技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)多個(gè) HAR26;2xHAR.178 變異體可導(dǎo)致增強(qiáng)子活性差異。特別值得注意的是，HAR26;2xHAR.178 中的一個(gè)單核苷酸變異與人類神經(jīng)元中 SOCS2 表達(dá)上調(diào)及神經(jīng)突生長(zhǎng)增強(qiáng)直接相關(guān)。
HAR 在興奮性神經(jīng)元中具有增強(qiáng)子功能
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 快速進(jìn)化的 DNA：人類加速進(jìn)化區(qū)域（HAR）的進(jìn)化速度比預(yù)期快 10 倍，影響著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。
● 增強(qiáng)大腦連接性：HAR 能促使人類神經(jīng)元生長(zhǎng)出多個(gè)神經(jīng)突，從而改善大腦細(xì)胞之間的交流。
● 增加大腦紊亂風(fēng)險(xiǎn)：盡管 HAR 有助于增強(qiáng)認(rèn)知復(fù)雜性，但其受到干擾可能會(huì)導(dǎo)致自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙。
論文通訊作者沈音教授表示，在發(fā)育過(guò)程中，更多的神經(jīng)突可能意味著我們的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更復(fù)雜，這些網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)的傳遞，并支持了我們的高級(jí)認(rèn)知功能。但它們的發(fā)育受到干擾可能會(huì)導(dǎo)致自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次系統(tǒng)解析了人類加速進(jìn)化區(qū)域（HAR）的內(nèi)源性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為理解這些加速進(jìn)化區(qū)域如何推動(dòng)人類大腦的獨(dú)特演化提供了分子機(jī)制層面的新證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì) HAR 在物種進(jìn)化中的作用的理解，也為未來(lái)的神經(jīng)發(fā)育和疾病機(jī)制研究提供了重要線索。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x
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