Cell子刊：謝岑/謝青/柳紅/劉雅萌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MASH治療新靶點(diǎn)

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-03

2025年2月，中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院團(tuán)隊(duì)合作在 Cell Metabolism 發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)鞘磷脂磷酸二酯酶 3（SMPD3）促進(jìn)脂肪性肝炎，抑制其可恢復(fù)膜鞘脂代謝平衡，雙功能化合物 DC17 治療效果顯著。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD），之前稱為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），已成為全球最常見的慢性肝病之一，在全球和亞洲的患病率接近 30%。其更嚴(yán)重的形式是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝細(xì)胞損傷和炎癥，伴或不伴纖維化，導(dǎo)致更重的肝臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率負(fù)擔(dān)，是當(dāng)前的主要健康挑戰(zhàn)。

2025 年 2 月 26 日，中國科學(xué)院上海藥物研究所謝岑/劉雅萌團(tuán)隊(duì)、柳紅團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院感染科謝青團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，定位于小窩區(qū)域的鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通過破壞肝細(xì)胞的膜鞘脂代謝促進(jìn)脂肪性肝炎，而抑制肝臟 SMPD3 能夠恢復(fù)膜鞘脂代謝平衡，為開發(fā)新型代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）療法指明了重要方向。

研究發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通過增強(qiáng)細(xì)胞膜鞘磷脂水解，成為肝臟神經(jīng)酰胺蓄積的關(guān)鍵驅(qū)動因子。肝細(xì)胞特異性敲除?Smpd3 基因或藥物抑制 SMPD3 蛋白，均可緩解代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），而重新引入 SMPD3 則逆轉(zhuǎn)了 MASH 的緩解。

盡管健康肝臟僅低水平表達(dá) SMPD3，但脂毒性誘導(dǎo)的 DNA 損傷通過抑制去乙?；?（SIRT1），在 MASH 進(jìn)程中觸發(fā) SMPD3 表達(dá)上調(diào)。該過程破壞膜鞘磷脂-神經(jīng)酰胺平衡，并通過增強(qiáng)小窩依賴性脂質(zhì)攝取及脂肪變性肝細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（EV）分泌加劇炎癥和纖維化，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。

因此，SMPD3 成為整合 MASH 關(guān)鍵病理特征的核心樞紐。

值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)了一種可同時(shí)激活 SIRT1 并抑制 SMPD3 的雙功能化合物——DC17，相比單靶點(diǎn)藥物，DC17 在多種 MASH 動物模型中均表現(xiàn)出更顯著的治療效果，提示了 SIRT1-SMPD3 信號軸作為一個(gè)協(xié)同靶點(diǎn)在 MASH 治療中的潛力。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

● 細(xì)胞膜上 SMPD3 驅(qū)動的鞘磷脂水解可提高 MASH 中的神經(jīng)酰胺；

● 敲除 SMPD3 可減輕 MASH，而 SMPD3 的重新表達(dá)可逆轉(zhuǎn)這種保護(hù)作用；

● SMPD3 調(diào)節(jié)小窩依賴性脂質(zhì)攝取和細(xì)胞外囊泡釋放；

● 同時(shí)靶向 SIRT1 和 SMPD3 的 DC17 在 MASH 治療中有效。

核心發(fā)現(xiàn)