癌癥就像一座堅固的堡壘，傳統(tǒng)治療方法，比如化療和放療，就像是用大炮轟擊堡壘，雖然能攻擊腫瘤，但正常組織也會受到嚴重傷害。

腫瘤和細菌之間存在一種特殊的相互作用機制：這些看不見的“微型特工”和腫瘤細胞之間似乎用一種神秘的“對話機制”交流。它們就像電影《無間道》里狡猾又聰明的臥底，既能以“自己人”的身份潛入腫瘤內(nèi)部，躲過免疫系統(tǒng)的追捕，同時喚醒身體里沉睡的“抗癌特種兵”精準打擊腫瘤，還可以讓正常組織毫發(fā)無損。也就是說，細菌通過某些“偽裝”完成了“似乎不可能完成的任務”，同時實現(xiàn)了安全、有效和精準攻擊。

就在最近，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院和上海營養(yǎng)與健康研究所的聯(lián)合團隊首次破解了細菌與腫瘤之間交流的“摩斯密碼”，揭示了細菌與腫瘤微環(huán)境相互作用的關(guān)鍵機制。不僅填補了細菌治療腫瘤領(lǐng)域的理論空白，更有望推動癌癥治療進入一個全新的“精準狙擊”時代——通過借用細菌的智慧，攻破癌癥的銅墻鐵壁！

2025 年 3 月 3 日，相關(guān)論文以：Bacterial?immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization（利用 IL-10R 遲滯效應實現(xiàn)細菌逃避吞噬和再激活抗腫瘤免疫的細菌免疫治療）為題，發(fā)表在 了國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上。

中國科學院深圳先進院前博士后常志廣、郭旋、研究員李雪飛、博士后臧中盛，中國科學院上海營養(yǎng)研究所王艷博士為論文共同第一作者，深圳先進院劉陳立研究員和上海營養(yǎng)所肖意傳研究員為共同通訊作者。

01 破解“摩斯密碼”：細菌在腫瘤微環(huán)境中巧妙利用“三重奏”

細菌治療腫瘤并不是一個新概念。早在一百多年前，人們就發(fā)現(xiàn)某些細菌能夠抑制腫瘤生長。但由于細菌本身具有致病性，可能引發(fā)嚴重的感染，這種方法一直未能廣泛應用。

直到近年來，隨著基因工程和合成生物學的快速發(fā)展，科學家們開始重新審視細菌療法的潛力，并利用基因編輯技術(shù)對細菌進行改造，以增強其在腫瘤治療中的作用。

以往的研究大多數(shù)集中在通過基因改造賦予細菌更強大的功能，類似于為士兵更換更先進的“武器裝備”。然而，本研究的策略則是直接破譯腫瘤與細菌之間的“摩斯密碼”，從而實現(xiàn)“知己知彼，百戰(zhàn)不殆”。

研究團隊經(jīng)歷 8 年攻關(guān)，運用合成生物技術(shù)，對沙門氏菌進行理性設計和改造，構(gòu)建出了一種新型細菌（Designer Bacteria），讓它們僅在腫瘤內(nèi)部生長，并且只能在腫瘤內(nèi)部制造和釋放藥物。

研究團隊首次發(fā)現(xiàn)，腫瘤在逃避免疫系統(tǒng)攻擊過程中，無意間留下一個“后門”，其初衷是腫瘤為了逃避免疫監(jiān)視，而細菌卻逆向利用了這個關(guān)鍵且具有普適性的機制，實現(xiàn)了安全、有效和精準攻擊。

值得關(guān)注的是，此前領(lǐng)域內(nèi)并不知曉這個“后門”機制的存在，正是找到這個“后門”，他們揭示了其背后的分子生物學機制，為理解腫瘤與細菌相互作用提供了新的視角。

那么，這種細菌與腫瘤微環(huán)境相互作用的關(guān)鍵機制具體是如何發(fā)揮作用的？

研究團隊表示：這種機制非常神奇。我們發(fā)現(xiàn)，改造后的沙門氏菌在腫瘤組織里變成了“特工”，能同時實現(xiàn)三種效果：一是能激活巨噬細胞，讓它產(chǎn)生大量白介素-10（IL-10）；二是 IL-10 能喚醒疲憊的 CD8+ T 細胞去精準攻擊腫瘤；三是 IL-10 能保護細菌不被中性粒細胞消滅。”

原來，細菌和腫瘤之間“對話機制”的秘密就在于，細菌巧妙地利用了“三重奏”。

“一重奏”定身術(shù)：躲避免疫系統(tǒng)清除。

細菌通過 IL-10 信號通路，讓腫瘤內(nèi)的巨噬細胞產(chǎn)生更多的 IL-10 作為“煙霧彈”，讓本應清除細菌的中性粒細胞進入“定身狀態(tài)”。中性粒細胞的主要功能是清除細菌，但細菌利用這一機制成功抑制了中性粒細胞的活動，通過改變中性粒細胞的運動能力避免了被快速清除，從而在腫瘤核心區(qū)建立“根據(jù)地”。

“二重奏”搬救兵：用“摩斯密碼”激活沉睡的“抗癌特種兵”。

細菌潛入腫瘤后，通過刺激腫瘤內(nèi)的巨噬細胞釋放大量 IL-10 信號，觸發(fā)了抗腫瘤免疫反應。這如同“摩斯密碼”，利用了腫瘤內(nèi)獨特的微環(huán)境，通過免疫細胞共有/普適的 IL-10 受體遲滯效應（Hysteresis，類似“記憶開關(guān)”），持續(xù)激活腫瘤內(nèi)處于衰竭狀態(tài)的 CD8+ T 細胞。這些沉睡的“抗癌特種兵”被喚醒后，“滿血復活”地對腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。

“三重奏”護安全：具有差異性的“遲滯效應”，為正常組織保障安全。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，免疫細胞存在“遲滯效應”，它們在腫瘤組織中 IL-10 受體水平高，而在正常組織中 IL-10 受體水平低。也就是說，細菌和腫瘤對話的這種“摩斯密碼”具有時空精準性，它能確保攻擊僅針對腫瘤，而正常組織由于聽不見“摩斯密碼”，這種殺傷腫瘤對其并不起作用。這種差異使得細菌治療能夠精準作用于腫瘤，而不影響正常組織，從而確保了治療的安全性。

研究團隊表示：基于對這種遲滯效應的理解，我們可以利用定量合成生物學的方法，進一步優(yōu)化和改造我們的系統(tǒng)。這種方法有望幫助設計出毒性更低、效果更好的抗腫瘤細菌或其他抗腫瘤物質(zhì)。

值得關(guān)注的是，相較于傳統(tǒng)療法，這種細菌免疫療法展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢：單次注射即可在腫瘤內(nèi)持續(xù)作戰(zhàn)幾周，在結(jié)腸癌、黑色素瘤等 8 種小鼠腫瘤模型中實現(xiàn)完全消退，轉(zhuǎn)移灶清除率達 92%，并且人類腫瘤樣本中的免疫細胞也高表達 IL-10 受體，初步展現(xiàn)出 IL-10 受體遲滯效應的普適性；治療后機體形成“生物疫苗”效應，對同種腫瘤的復發(fā)抵抗力提升了 80%。

02 有望推動癌癥治療進入“精準時代”

這項研究的突破性意義在于，不僅揭示了細菌抗腫瘤的關(guān)鍵機制，還為開發(fā)新型細菌藥物提供了科學依據(jù)。

例如，通過檢測分子分型（腫瘤組織中 IL-10 受體的表達水平），醫(yī)生可以精準篩選出適合接受細菌治療的患者，從而實現(xiàn)個性化治療和精準醫(yī)療。同時，這種細菌成為一個絕 佳的遞送載體和細胞工廠，讓不同的藥物可以在腫瘤內(nèi)部現(xiàn)場生產(chǎn)和釋放，為患者帶來新的希望。

研究團隊還指出，細菌進入腫瘤后，需要利用腫瘤微環(huán)境來產(chǎn)生 IL-10。在了解腫瘤和細胞“對話機制”的前提下，可通過改造細菌使其主動分泌 IL-10，從而為腫瘤微環(huán)境提前創(chuàng)造條件，而不依賴于機體本身的免疫細胞。這種策略不僅解決了部分患者體內(nèi)缺乏相關(guān)蛋白的問題，還進一步拓展了這種療法的適用范圍。

基于這些發(fā)現(xiàn)，該研究為未來開發(fā)新一代細菌藥物提供了理論支持。例如，可以根據(jù)腫瘤的具體特征，定制化設計攜帶特定細胞因子的細菌，進而提高治療效果。

另一方面，現(xiàn)有放化療具有一定局限性，尤其是老年人對放化療的耐受性很差。盡管 PD-1 和 PD-L1 抗體等免疫療法為腫瘤治療帶來了新希望，但這些療法也并非對所有患者都有效。

未來，細菌免疫療法有望為腫瘤患者提供一種新的、無創(chuàng)的、低廉的治療選擇。該進展標志著細菌免疫療法從經(jīng)驗性探索邁向理性設計的新階段，為實體瘤治療提供了兼具靶向性、適應性和可控性的新范式。

目前，該團隊正在逐步擴大動物模型范圍，希望通過進一步的研究，揭示更多關(guān)于腫瘤微環(huán)境中免疫細胞與細菌治療之間關(guān)系的機制，并探索基于細菌的特異性靶向干預策略，以更好地應對惡性腫瘤患者的治療需求。

更令人振奮的是，這項研究的成果已經(jīng)獲得了制藥公司的投資，正在向臨床試驗推進。下一步他們計劃通過大規(guī)模組織分析，深入探索相關(guān)科學問題背后的機制，破解更多的腫瘤與細菌之間的“摩斯密碼”。

只有理解了細菌是如何與腫瘤相互作用的機制，我們才能進一步研究如何干擾或調(diào)控這些“對話”，從而開發(fā)出更有效、更安全的腫瘤治療方法，研究人員表示。

這項研究通過對沙門氏菌改造揭示了細菌抗腫瘤的一種關(guān)鍵機制，就像破譯了腫瘤與免疫系統(tǒng)的“摩斯密碼”，讓原本用于自保的腫瘤防御機制，反過來成為攻破癌癥堡壘的突破口。

其不僅為實體瘤治療提供了合成生物學理性設計的新范式，也對未來研究大腸桿菌或益生菌（例如雙歧桿菌、乳酸桿菌）等其他細菌的抗腫瘤機制探索提供了思路。隨著臨床轉(zhuǎn)化加速推進和破解更多的“摩斯密碼”，細菌免疫療法或?qū)㈤_啟精準抗癌的新紀元。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00158-8