鐵死亡（Ferroptosis），是一種新型程序性細(xì)胞死亡機(jī)制，于 2012 年由哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 教授實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，其生化特征與遺傳調(diào)控通路顯著區(qū)別于凋亡、壞死及自噬，核心標(biāo)志為細(xì)胞內(nèi)鐵離子異常蓄積與活性氧（ROS）爆發(fā)性生成，導(dǎo)致細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化。
后續(xù)研究顯示，鐵死亡與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病有關(guān)，因此，許多研究人員開(kāi)始嘗試開(kāi)發(fā)鐵死亡激活劑，用于癌癥治療。然而，我們?nèi)圆磺宄[瘤是如何抑制內(nèi)在鐵死亡從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生的。
2025 年 3 月 3 日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院李磊教授聯(lián)合德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心甘波誼教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院魏文毅教授，在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為：PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5 介導(dǎo)的甲基化增強(qiáng)了 GPX4 的穩(wěn)定性，從而抑制了癌癥中的鐵死亡，而 PRMT5 抑制劑與鐵死亡治療相結(jié)合，可顯著抑制體內(nèi)腫瘤進(jìn)展。
鐵死亡通常伴有谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）功能障礙。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，甲硫氨酸代謝為 S-腺苷甲硫氨酸，其作為甲基供體，促使 GPX4 在保守的第 152 位精氨酸（R152）殘基處發(fā)生對(duì)稱二甲基化，阻止了 Cullin1-FBW7 E3 連接酶與 GPX4 結(jié)合，從而阻止了 GPX4 的泛素化降解，延長(zhǎng)了 GPX4 的半衰期。
PRMT5 是催化 GPX4 甲基化的甲基轉(zhuǎn)移酶，抑制 PRMT5，能夠通過(guò)阻止 GPX4 的甲基化來(lái)降低 GPX4 水平，并在體外和體內(nèi)增強(qiáng)了鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。
值得注意的是，在小鼠腫瘤模型中，PRMT5 抑制劑治療與鐵死亡治療相結(jié)合，可顯著抑制腫瘤進(jìn)展。此外，GPX4 水平與 FBW7 水平呈負(fù)相關(guān)，且與人類癌癥患者的不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn) PRMT5 通過(guò)甲基化增強(qiáng) GPX4 的穩(wěn)定性，從而抑制癌癥中的鐵死亡。因此，PRMT5 可作為一個(gè)靶點(diǎn)，提升癌癥治療效果。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01610-3
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