麥角生物堿類化合物最早于上世紀(jì)從真菌中分離得到，產(chǎn)生于多種曲霉和青霉，是重要的臨床藥用分子和天然毒素，被廣泛用來(lái)治療癌癥、偏頭疼、產(chǎn)后大出血和帕金森病等，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的相關(guān)藥物有 10 余種。近年來(lái)，麥角生物堿類化合物的微生物合成體系構(gòu)建與優(yōu)化成為各國(guó)科學(xué)家研究的焦點(diǎn)。
研究表明，過(guò)氧化氫酶 EasC是麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶。但由于麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 的結(jié)構(gòu)信息缺失，造成底物結(jié)合模式與酶催化機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)處于黑箱之中，科學(xué)家們無(wú)法得知真正的催化機(jī)制，更無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行酶的改造。
2025 年 3 月 5 日，中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所高書山研究員團(tuán)隊(duì)與杭州師范大學(xué)郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism的研究論文。該研究采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，在麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 研究中取得新突破，揭示了其通過(guò)一種不依賴 NADPH 的超氧化物機(jī)制運(yùn)作。
杭州師范大學(xué)為該論文的第一單位，這也是杭州師范大學(xué)首次作為第一完成單位在Nature期刊發(fā)表論文。
在這項(xiàng)最新研究中，郭瑞庭團(tuán)隊(duì)與高書山團(tuán)隊(duì)合作，就麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 的結(jié)構(gòu)和催化機(jī)制展開(kāi)了探索。
研究團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)解析了麥角生物堿合成酶 EasC 與底物的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)麥角生物堿底物結(jié)合區(qū)獨(dú)立于血紅素結(jié)合區(qū)之外，單獨(dú)存在于另一個(gè)區(qū)域中，完全顛覆了以往已知類型由血紅素和底物直接結(jié)合并催化的酶反應(yīng)機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合生物化學(xué)、同位素化學(xué)以及波譜學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種全新的、不依賴輔酶-氧的非典型氧氣激活途徑。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，EasC 將麥角生物堿底物提供的一個(gè)電子傳遞給血紅素結(jié)合區(qū)中的Fe(III)、后者同時(shí)和氧氣結(jié)合形成Fe(III)-O2-（該復(fù)合體名稱為Cpd III）；Cpd III進(jìn)一步分解成Fe(III)和超氧陰離子（O2-）。該途徑產(chǎn)生的超氧陰離子可以進(jìn)一步通過(guò)超氧陰離子傳遞通道輸送至麥角生物堿底物反應(yīng)位點(diǎn)，催化一連串復(fù)雜的環(huán)化反應(yīng)以生成麥角生物堿。
圖1. EasC與底物獨(dú)特的結(jié)合模式圖
2. EasC利用超氧陰離子（O2-）催化麥角堿C環(huán)合成的機(jī)制
據(jù)研究團(tuán)隊(duì)介紹，在以往的研究中，不同模式的氧氣激活途徑及其生物合成參與機(jī)制鮮見(jiàn)報(bào)道。學(xué)術(shù)界廣泛采用的典型氧氣激活途徑為酶結(jié)構(gòu)中的有機(jī)分子或金屬離子等輔酶與氧氣結(jié)合，形成輔酶-氧激活復(fù)合體；輔酶-氧激活復(fù)合體進(jìn)一步來(lái)催化底物的氧化/加氧等生物化學(xué)反應(yīng)。
該研究展示了一種全新的氧氣激活途徑，即將氧氣轉(zhuǎn)化為超氧陰離子的非典型機(jī)制；該氧氣激活途徑通過(guò)產(chǎn)生超氧陰離子，而非典型激活途徑的輔酶-氧復(fù)合物，參與微生物藥物的生物合成，拓展了關(guān)于氧氣參與微生物合成代謝的機(jī)制和作用的研究，為深入理解微生物在不同環(huán)境條件下的代謝過(guò)程提供了新的視角和理論基礎(chǔ)。同時(shí)，該研究也讓過(guò)氧化氫酶的相關(guān)研究從 H2O2依賴性酶轉(zhuǎn)向 O2依賴性酶，拓展了過(guò)氧化氫酶這一氧化酶的研究領(lǐng)域。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08670-3
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