最近的研究證據(jù)表明，循環(huán)長鏈神經(jīng)酰胺水平升高可獨立于膽固醇預測動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）。雖然靶向神經(jīng)酰胺信號傳導可能提供超越治療高膽固醇血癥的治療益處，但循環(huán)神經(jīng)酰胺加重 ASCVD 的潛在機制仍不清楚。
2025年3月6日，北京大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點實驗室孔煒教授團隊牽頭，聯(lián)合北京大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院/山東大學孫金鵬教授團隊、北京大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院姜長濤教授團隊及中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團隊，在國際頂尖學術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis 的研究論文。
該研究首次鑒定了神經(jīng)酰胺的內(nèi)源性受體——CYSLTR2 和 P2RY6，闡明了神經(jīng)酰胺加重動脈粥樣硬化的作用及分子機制，解析了神經(jīng)酰胺-CYSLTR2 復合物結(jié)構(gòu)，從而為動脈粥樣硬化相關(guān)疾病帶來了全新治療靶點。
在這項最新研究中，研究團隊探索了循環(huán)長鏈神經(jīng)酰胺是否激活膜 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）從而加劇動脈粥樣硬化。
研究團隊通過系統(tǒng)性篩選策略（結(jié)合 G 蛋白信號傳導定量分析、GPCR 表達的生物信息學挖掘及 NLRP3 炎癥小體激活的功能性驗證），發(fā)現(xiàn)，CYSLTR2 和 P2RY6 是神經(jīng)酰胺 C16:0 在內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中誘發(fā)炎癥小體活化的內(nèi)源性受體。
神經(jīng)酰胺C16:0-CYSLTR2復合物結(jié)構(gòu)
研究團隊發(fā)現(xiàn)，抑制 CYSLTR2/P2RY6 在基因或藥理學層面減輕了神經(jīng)酰胺誘導的動脈粥樣硬化加重。此外，神經(jīng)酰胺水平的升高與不同程度腎損害患者的冠狀動脈疾病嚴重程度相關(guān)。
值得注意的是，CYSLTR2/P2RY6 缺陷減輕了小鼠慢性腎臟病（CKD）加重的動脈粥樣硬化，而不影響膽固醇或神經(jīng)酰胺水平。
神經(jīng)酰胺-CYSLTR2-Gq 復合物的結(jié)構(gòu)分析表明，神經(jīng)酰胺 C16:0 和 C20:0 都結(jié)合在 CYSLTR2 的傾斜通道樣配體結(jié)合口袋中。研究團隊進一步揭示了神經(jīng)酰胺誘導 CYSLTR2 激活和 CYSLTR2-Gq界面的非常規(guī)機制。
總的來說，這項研究提供了長鏈神經(jīng)酰胺通過直接結(jié)合 CYSLTR2 和 P2RY6 受體啟動跨膜 Gq 和炎癥小體信號傳導的結(jié)構(gòu)和分子機制，阻斷這些信號傳導可能為治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病提供新的治療潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
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