銅死亡再登頂刊：我國學(xué)者揭示HIF-1α驅(qū)動癌癥的銅死亡抵抗

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-11

2025年3月6日，多團隊在《Cancer Cell》發(fā)文，揭示缺氧誘導(dǎo)因子-1α驅(qū)動癌癥銅死亡抵抗，及缺氧促進(jìn)癌癥發(fā)生的分子機制。

眾所周知，多細(xì)胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預(yù)定的、受到精確控制的細(xì)胞程序性死亡，例如細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

2012年，哥倫比亞大學(xué)的 Brent Stockwell 團隊在 Cell 期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)并定義了一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式——鐵死亡（Ferroptosis），由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生。

和鐵一樣，銅也是從細(xì)菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必須酶的輔助因子，在生命活動中發(fā)揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細(xì)胞內(nèi)銅離子的濃度通過主動穩(wěn)態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2022年，哈佛-MIT博德研究所 Todd Golub 教授在 Science 期刊發(fā)表論文。發(fā)現(xiàn)并證實銅依賴性受控細(xì)胞死亡方式是一種不同于已知細(xì)胞死亡機制的新型細(xì)胞死亡方式——銅死亡（Cuprotosis）。

2025年3月6日，南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姚兵、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院向俊、復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院周祥、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王宇、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）秦超、南京明基醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳云等人作為共同通訊作者，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）驅(qū)動了癌癥的銅死亡抵抗，而 HIF-1α 抑制劑可使實體瘤細(xì)胞對銅死亡敏感，這也揭示了缺氧促進(jìn)癌癥發(fā)生的分子機制。

缺氧誘導(dǎo)因子-1α

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生機制與細(xì)胞內(nèi)銅離子穩(wěn)態(tài)失衡及蛋白質(zhì)脂?；^程的異常調(diào)控密切相關(guān)。具體而言，銅離子過載可導(dǎo)致線粒體三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶（例如DLAT）的脂酰化修飾紊亂，引發(fā)線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終觸發(fā)獨特的細(xì)胞死亡通路。

之前的研究顯示，在缺氧的腫瘤微環(huán)境（TME）中，銅死亡會被抑制，但具體機制尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是實體瘤中銅死亡抵抗的驅(qū)動因子。

該研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）會激活丙酮酸脫氫酶激酶 1 和 3（PDK1/3），從而導(dǎo)致二氫硫辛酰胺 S-乙酰轉(zhuǎn)移酶（DLAT，銅的靶點）表達(dá)降低，并促進(jìn)金屬硫蛋白2A（MT2A）的積累，金屬硫蛋白會螯合線粒體中的銅，從而產(chǎn)生對銅死亡的抗性。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，高水平的銅在不影響 HIF-1α 的 mRNA 水平的情況下降低了 HIF-1α 蛋白的泛素化并增加了其穩(wěn)定性，而抑制 HIF-1α 可增加體內(nèi)腫瘤對銅死亡的易感性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

● 缺氧的腫瘤微環(huán)境中，HIF-1α 驅(qū)動銅死亡抵抗；
● HIF-1α 通過 PDK1/PDK3 抑制 DLAT；
● HIF-1α 促進(jìn) MT2A 的積累以隔離線粒體銅；
● HIF-1α 抑制劑使實體瘤細(xì)胞對銅死亡敏感。

HIF-1α