內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）是數(shù)百萬年前遠(yuǎn)古逆轉(zhuǎn)錄病毒入侵整合到人類基因組的遺跡——“古病毒化石”。在漫長的歲月中，大量 ERV 的遺傳信息被人類細(xì)胞俘獲，并經(jīng)過突變、缺失等變異成為人類基因組中的“暗物質(zhì)”潛伏下來，占據(jù)了人類基因組序列的 8% 左右。
這些在人類基因組中潛伏的 ERV 通常是沉默的，但在某些情況下，它們中的一些可會被重新激活并產(chǎn)生病毒蛋白。而最新，Cell 期刊發(fā)表的一項研究顯示，這些潛伏的 ERV 會在腎癌中重新激活，并觸發(fā)針對癌癥的免疫反應(yīng)。
2025年2月28日，諾獎得主、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Dana-Farber 癌癥研究所 William Kaelin；免疫療法和癌癥疫苗先驅(qū) Catherine Wu 及 Broad 研究所 Steven Carr 團(tuán)隊合作（蔣沁沁博士等人為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：HIF regulates multiple translated endogenous retroviruses: Implications for cancer immunotherapy 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中調(diào)控多種內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）表達(dá)，這些 ERV 表達(dá)并翻譯為 HLA 結(jié)合肽，進(jìn)而引發(fā)抗原特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)解釋了腎癌為何有時候能夠被免疫系統(tǒng)根除，也為癌癥免疫治療提供了新方向
William Kaelin，2019 年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)；蔣沁沁，2018 年博士畢業(yè)于賓夕法尼亞大學(xué)，之后在 William Kaelin 實驗室進(jìn)行博士后研究。
阻斷 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1 的免疫檢查點抑制劑（ICI），對多種癌癥類型非常有效，并且有可能實現(xiàn)治愈。然而，某些癌癥類型對 ICI 治療通常無反應(yīng)，而且即使在已獲批治療的癌癥類型中，其療效也存在很大差異。
通常認(rèn)為，黑色素瘤、錯配修復(fù)缺陷型結(jié)腸癌以及非小細(xì)胞肺癌對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應(yīng)是由其高突變負(fù)荷所驅(qū)動的，而這種高突變負(fù)荷是新抗原的一個潛在豐富來源。相比之下，最常見的腎癌類型——透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC），盡管其非同義突變相對于其他免疫原性腫瘤類型相對較少，但對 ICI 的反應(yīng)也較為常見。ccRCC 確實存在許多插入和缺失（INDEL）突變，但在這種情況下，INDEL 負(fù)荷并不能預(yù)測對 ICI 的應(yīng)答。
然而，ccRCC 對 ICI 的反應(yīng)并不令人意外，因為 ccRCC 一直以來都被認(rèn)為是一種“免疫原性”腫瘤。盡管罕見，但 ccRCC 有時會自發(fā)緩解。高劑量 IL-2 對 ccRCC 有效，偶爾可產(chǎn)生持久緩解，但由于其毒性以及替代療法的出現(xiàn)，該療法如今已基本被放棄。
在實體瘤類型中，ccRCC 具有特別高的浸潤效應(yīng) T 細(xì)胞水平。然而，與其他腫瘤類型不同的是，在 ccRCC 中，T 細(xì)胞浸潤增加是一個不良的預(yù)后生物標(biāo)志物，且對 ICI 治療的應(yīng)答的預(yù)測也不一致。
在大多數(shù) ccRCC 中，pVHL 腫瘤抑制蛋白的失活是腫瘤起始事件。pVHL 形成一種泛素連接酶，將異二聚體 HIF 轉(zhuǎn)錄因子的 α 亞基作為降解目標(biāo)。只有在氧敏感的 EglN 雙加氧酶對 HIFα 進(jìn)行脯氨酸羥基化之后，pVHL 才能識別 HIFα。HIF2α 無法降解會促使 ccRCC 的生長。一種別構(gòu) HIF2α 抑制劑貝組替凡（belzutifan）最近獲批用于治療 ccRCC。相反，穩(wěn)定 HIF2α 的 EglN 抑制劑被用于治療貧血。
內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）及其殘余物（包括單獨的長末端重復(fù)序列）占據(jù)了人類基因組的多達(dá) 8%，但由于基因重組和其他突變，它們通常被視為退化無功能的。
但實際上，有些內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒是可以被轉(zhuǎn)錄和翻譯的。在許多癌癥中都已證實了存在 ERV 的表達(dá)，這可能至少在一定程度上反映了癌細(xì)胞特有的全基因組 DNA 低甲基化（因為 DNA 甲基化通常會抑制 ERV 的轉(zhuǎn)錄）。
多項研究表明，相對于其它實體瘤類型，ccRCC 更高水平地表達(dá)了 ERV，并且 ERV 表達(dá)與其對 ICI 的應(yīng)答可能性相關(guān)。
早在 20 多年前，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的 Richard Childs 及其同事對 74 名晚期 ccRCC 患者進(jìn)行了異基因干細(xì)胞移植（allo-SCT）治療，以期獲得免疫反應(yīng)性 T 細(xì)胞。
在其中一個被該療法治愈的患者體內(nèi)，他們鑒定出了循環(huán)系統(tǒng)的供體來源的 T 細(xì)胞，這些 T 細(xì)胞能與患者腫瘤細(xì)胞上由人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒 E（現(xiàn)稱為 ERVE-4）來源的 HLA-A*11 結(jié)合肽（ATFLGSLTWK）發(fā)生反應(yīng)，并且在體外能特異性地殺死這些腫瘤細(xì)胞以及一部分 HLA-A*11 陽性 ccRCC 癌細(xì)胞系。ERVE-4 在 ccRCC 中可檢測到表達(dá)，但在正常組織或其他癌癥中未檢測到。他們隨后證明，ERVE-4 受 HIF2 調(diào)控，這或許可以解釋其在 ccRCC 中的上調(diào)現(xiàn)象。
上述發(fā)現(xiàn)引出了一個問題：ERVE-4 是獨一無二的嗎？腎透明細(xì)胞癌中是否存在其它具有免疫原性的 HIF2 響應(yīng)型內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒？
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊證實，ERVE-4 只是眾多由缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）誘導(dǎo)、在腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）中被翻譯成與人類白細(xì)胞抗原（HLA）結(jié)合的肽段，并能夠引發(fā)抗原特異性 T 細(xì)胞響應(yīng)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）之一。除了 ERVE-4，還有 ERV3.2、ERV4818 等。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，使用臨床級缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）穩(wěn)定劑，可在非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（non-ccRCC）腫瘤中誘導(dǎo) ERV 表達(dá)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 在腎癌中，缺氧誘導(dǎo)因子2（HIF2）在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)許多相對完整的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）；
● 其中一些 ERV 被轉(zhuǎn)錄并作為 HLA 結(jié)合肽呈遞；
● 在成功的腎癌免疫治療后，可檢測到對抗此類肽的 T 細(xì)胞；
● 用 HIF 激動劑可在非腎癌細(xì)胞系中誘導(dǎo) ERV 表達(dá)。
之前的研究顯示，腎癌不同于大多數(shù)其他形式的癌癥，有時可以被免疫系統(tǒng)根除，但確切的原因尚不清楚。這項研究提示我們，腎癌細(xì)胞表面存在的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白片段，可能作為抗原，激活了免疫系統(tǒng)可以對腎癌細(xì)胞的攻擊。這項研究也表明，在開發(fā)新型癌癥免疫療法時，我們可以探索利用內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）的新方法，例如，開發(fā)靶向 ERV 的癌癥疫苗，以及基于 TCR 的細(xì)胞療法（在 T 細(xì)胞表面表達(dá)異源 ERV 反應(yīng)性 TCR）。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00156-4
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