Cell子刊：王紅陽院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌的新型防護(hù)因子——LTA4H

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-11

2025年3月7日，王紅陽院士等在Cell子刊發(fā)文，揭示LTA4H通過靶向HNRNPA1/LTBP1/TGF-β軸改善腫瘤微環(huán)境、阻止肝細(xì)胞癌進(jìn)展。

肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，是全球第六大常見的癌癥和第三大癌癥相關(guān)死亡原因。許多患者確診時(shí)已處于晚期，限制了根治性療法的選擇，導(dǎo)致預(yù)后不良，其特點(diǎn)是 5 年生存率低，手術(shù)后頻繁復(fù)發(fā)。

肝細(xì)胞癌的固有異質(zhì)性進(jìn)一步復(fù)雜化了治療策略。病毒性肝炎、酒精相關(guān)性肝病和非酒精性脂肪性肝病等因素導(dǎo)致的慢性肝損傷和炎癥是肝細(xì)胞癌發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)，炎癥介質(zhì)嚴(yán)重影響腫瘤微環(huán)境（TME）并驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。

2025年3月7日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/上海東方肝膽外科醫(yī)院/國家肝癌科學(xué)中心王紅陽院士、陳磊研究員等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis 的研究論文。

該研究表明，LTA4H 通過靶向 HNRNPA1/LTBP1/TGF-β 信號(hào)軸，改善腫瘤微環(huán)境并阻止肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展。

該研究表明

了解腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的免疫逃逸機(jī)制對(duì)于改善肝細(xì)胞癌的免疫治療效果至關(guān)重要。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在肝細(xì)胞癌中數(shù)量眾多，通常呈現(xiàn) M2 樣巨噬細(xì)胞表型，是潛在的治療靶點(diǎn)。TGF-β 和 CCL2 等趨化因子對(duì)于 TAM 的募集和功能重塑至關(guān)重要。通過趨化因子信號(hào)重編程 TAM 可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）產(chǎn)生協(xié)同作用，不過仍需進(jìn)一步研究以優(yōu)化組合并確定用于患者分層的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物對(duì)于解決肝細(xì)胞癌患者反應(yīng)的異質(zhì)性至關(guān)重要。有研究證據(jù)表明，RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)能夠從腫瘤微環(huán)境中識(shí)別出治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)性特征。然而，將這些特征轉(zhuǎn)化為可通過免疫組織化學(xué)（IHC）測(cè)量的參數(shù)仍然具有挑戰(zhàn)性，而這是推進(jìn)臨床應(yīng)用所必需的。

白三烯 A4 水解酶（LTA4H）是一種具有多種功能的鋅金屬酶，具有環(huán)氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯 A4（LTA4）轉(zhuǎn)化為白三烯 B4（LTB4），LTB4 是一種強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，通過白三烯 B4 受體 1（BLT1）和白三烯 B4 受體 2（BLT2）發(fā)揮作用。LTA4H 在包括食管癌、皮膚癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中高表達(dá)，通過促進(jìn)細(xì)胞增殖來推動(dòng)腫瘤進(jìn)展。然而，其在肝癌中的作用，尤其是在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境方面的作用，仍知之甚少。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了 LTA4H 在肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生和發(fā)展過程中的保護(hù)作用。LTA4H 在人類肝細(xì)胞癌以及小鼠肝細(xì)胞癌腫瘤中表達(dá)下調(diào)。LTA4H 缺乏通過抑制 JNK 激活，加劇肝細(xì)胞損傷，并通過上調(diào) LTBP1 表達(dá)以及下游 TGF-β 的分泌和活化促進(jìn) CD206+ 巨噬細(xì)胞極化。

從機(jī)制上來說，LTA4H 誘導(dǎo)異質(zhì)性核核糖核蛋白 A1（HNRNPA1）磷酸化，增強(qiáng)它們之間的相互作用，從而導(dǎo)致 HNRNPA1 在調(diào)節(jié)核內(nèi) LTBP1 mRNA 成熟和加工方面的功能受到抑制。

該研究還發(fā)現(xiàn)，LTA4H 缺陷型肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后不良且對(duì)免疫療法有抗性。靶向 TGF-β 和 PD-1 的聯(lián)合療法，顯著改善了 LTA4H 基因敲除的 Hepa1-6 腫瘤對(duì)免疫療法的耐藥性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

● LTA4H 的低表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展；
● LTA4H通過 LTBP1 介導(dǎo)的 TGF-β 激活促進(jìn) CD206+ 巨噬細(xì)胞的增殖；
● LTA4H 以 HNRNPA1 依賴的方式阻止 LTBP1 mRNA 的成熟和加工；
● TGF-β 阻斷使 LTA4H 缺陷的肝細(xì)胞癌對(duì)免疫治療增敏。

LTA4H